抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂，将单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向的方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。肿瘤特异性抗体使ADC药物可以选择性递送小分子细胞毒性药物，在减少小分子细胞毒性药物脱靶作用的同时，保留了其抗肿瘤特性，有效地提高了抗肿瘤治疗的效益风险比。因此，近年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。截至2022年9月30日，已有14种ADC药物在全球范围内获批用于临床(包括血液系统肿瘤和实体瘤领域)，其中，美国获批12种，欧盟获批10种，我国获批4种，日本获批4种(表1)。此外还有百余种ADC药物的临床研究正在开展中。

深入理解ADC药物的研发历程和机制特点固然重要，但在ADC药物的临床应用过程中，患者筛选、用药剂量与疗程选择和不良反应管理亦同等重要，甚至可能影响患者的预后转归。自中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会发表制定《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)》以来，我国ADC药物的使用已有了初步的临床参考。现基于临床研究证据，结合我国目前ADC药物的可及性，对该共识进行更新，旨在为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议。本共识将重点介绍全球范围内获批上市的ADC药物。

由于ADC药物的靶点和作用机制不同，当前获批用于多种恶性肿瘤的ADC药物难以一概而论。中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会和国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会联合北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会为联合主体，组织邀请来自肿瘤各学科诊疗专家和相关领域跨学科专家共同更新撰写本共识，以推进ADC药物的临床研究，规范其临床应用，同时强化ADC药物安全性管理。共识会前已将相关临床研究的数据发送至与会专家，并对初稿内容及投票问题提出建议，随后在共识会议中对相关问题讨论并汇总成文。在获得所有公示委员确认后进行发表。

1．ADC药物定义：ADC药物是一类通过特定的连接子将特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物制剂。ADC药物通常应包含以下3个组分：高特异性和亲和力的抗体，高稳定性的连接子，高效的小分子细胞毒药物。

2．临床应用：ADC药物是一类具有独特作用机制的抗肿瘤创新药，既往的临床数据显示ADC药物在肿瘤治疗中具有很好的疗效和安全性，本共识旨在推进ADC药物的临床应用规范和安全，让更多的肿瘤患者获益。

3．多学科管理：ADC药物的不良反应取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和表达情况、连接子的性质、细胞毒性药物的数量和类型等多种因素。因此，针对每种ADC药物应密切关注特异性的不良反应，并给予对症处理，必要时应邀请相关学科专家会诊，降低不良反应对患者预后和生活质量的影响。

(一)血液肿瘤

1．维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin, BV)：

BV(SGN-35)是一类在临床实践中证实的强效ADC药物，由靶向CD30的单克隆抗体通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合免疫球蛋白G1(immunoglobulin G1, IgG1)共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E, MMAE)组成，每个抗体平均偶联4个MMAE，MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30阳性淋巴细胞结合外，BV还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡和肿瘤旁细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用。

两项Ⅱ期研究证实了BV在经典霍奇金淋巴瘤(classic Hodgkin lymphoma, CHL)和系统性间变性大细胞淋巴瘤(systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL)中的有效性。BV治疗复发或难治性CHL患者(n＝102)的客观有效率(objective response rate, ORR)高达75%，而5年生存率达41%；治疗复发或难治性sALCL患者(n＝58)的ORR和5年生存率分别高达86%和60%。后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ⅲ期研究AETHERA(n＝329)进一步证实，患者自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplant, ASCT)后，给予BV 16个疗程巩固治疗与安慰剂比较，显著改善患者的中位无进展生存时间(progression-free survival, PFS)，分别为42.9和24.1个月(HR＝0.57，95% CI：0.40~0.81，P＝0.0013)。BV治疗常见的不良反应包括感染、恶心、疲劳、腹泻、周围感觉神经和运动神经病变、中性粒细胞减少、高血糖和皮疹等。≥3级的高血糖发生率约为3%，周围运动神经病变是接受BV治疗患者最常见的不良反应(28%)，但主要以2级不良反应为主，约13%的患者可能发生输液反应(infusion-related reactions, IRR)。

2011年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准BV用于ASCT失败或非ASCT至少进行2个周期多药化疗后的霍奇金淋巴瘤。BV也适用于已接受至少1个周期多药化疗并失败的sALCL。2020年5月BV正式获得中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市，中国获批的适应证为复发或难治性sALCL和CHL。

2．Polatuzumab vedotin(PV)：

PV由重组人源化CD79b(在绝大多数B细胞淋巴瘤患者肿瘤组织中高表达的B细胞受体组分)单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。一旦PV完成内吞、接头裂解，释放出的MMAE即可抑制细胞有丝分裂并诱导凋亡。

ROMULUS Ⅰb~Ⅱ期研究(n＝39)显示，PV与利妥昔单抗联合治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)的ORR和完全缓解(complete response, CR)率分别为54%和21%，滤泡性淋巴瘤患者(n＝20)的ORR和CR率则分别为70%和45%。此外，PV治疗DLBCL的中位PFS和中位总生存时间(overall survival, OS)分别为5.6和20.1个月，滤泡性淋巴瘤患者分别为15.3个月和未到达。ROMULUS研究中，学者评估了PV＋奥妥珠单抗在复发或难治性DLBCL(n＝31)和滤泡性淋巴瘤(n＝36)患者中的疗效，ORR分别可达19%和66.7%。在不适合进行造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplant, HSCT)的复发或难治性DLBCL患者中，P-BR方案(PV＋苯达莫司汀＋利妥昔单抗)经CT评估的CR率高于BR方案(苯达莫司汀＋利妥昔单抗)，CR率分别为41.5%和17.5%，P-BR方案组患者的OS为BR组的3倍(分别为12.4和4.7个月，P＝0.0023)。常见的PV相关不良反应包括中性粒细胞减少(40 %)、贫血(11%)和周围感觉神经病变(9%)。

2019年FDA批准PV＋苯达莫司汀＋利妥昔单抗治疗难治或复发DLBCL。

3．吉妥珠单抗(Gemtuzumab ozogamicin, GO)：

GO由重组人源化IgG4靶向CD33的单克隆抗体、含有对酸不稳定的腙类、对氧化还原敏感的二硫键连接头和刺孢霉素衍生物(N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基)的细胞毒性药物组成。刺孢霉素是具有极强细胞毒性的烯二炔类抗生素，可通过与DNA小沟的结合使双链断裂并最终导致细胞死亡。

2000年，基于3项Ⅱ期单臂研究(201、202、203研究)在CD33阳性复发性急性髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者中的阳性结果，FDA批准GO(9 mg/m²，第1天和第15天2次给药)用于≥60岁且不适宜接受细胞毒性化疗的、复发性CD33阳性AML。然而，上市后的Ⅲ期研究(SWOGS0106研究，n＝637)显示，与传统诱导化疗比较，患者并未从GO治疗中获得显著的治疗获益，并且出现严重的安全性问题(如高发的肝不良反应和长时间的血细胞减少症)。出于对有效性与安全性的考虑，GO于2010年退出市场。然而，撤市后由独立研究者开展的后续临床研究(如ALFA-0701研究，n＝280)显示，低剂量的分次给药策略(如GO 3 mg/m²，第1天、第4天和第7天3次给药)可以克服高发的肝不良反应和长时间的血细胞减少。GO联合治疗组患者的3年无事件生存率与单用标准化疗组比较升高(分别为40.8%和17.1%，P＝0.0003)，中位无事件生存时间亦延长(分别为15.6和9.7个月，P＝0.0026)，同时，患者因不良反应所致的死亡风险并未增加。后续的AML-19研究(n＝237)中，低剂量分次给药策略在提升治疗有效性的同时，未增加不良事件发生率和相关死亡率。因此，2017年GO获得了FDA的重新批准上市。常见的GO相关严重不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和IRR。

目前，FDA批准GO用于初诊CD33阳性成人AML和复发或难治性的CD33阳性、成人或≥2岁儿童AML。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐GO用于高危急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)的后线治疗，或与全反式维甲酸±三氧化二砷联合用于复发的APL，或与标准化疗方案(阿糖胞苷＋柔红霉素)联合用于CD33阳性的AML。

4．奥英妥珠单抗(Inotuzumab ozogamicin, IO)：

IO由重组人源化IgG4靶向CD22的单克隆抗体、酸依赖性4-(40-乙酰基苯氧基)丁酸接头和刺孢霉素衍生物(N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基)组成。刺孢霉素是一类从土壤微生物环境中分离的强效DNA烷化剂。IO中的抗体组分具有高亲和力，与细胞表面CD22受体结合后，迅速胞吞内化并转运到溶酶体中，然后释放刺孢霉素与DNA小沟结合，导致双链断裂、细胞凋亡。

Ⅲ期随机研究INO-VATE ALL是IO获批用于首次或再次复发的急性淋巴细胞白血病患者的关键研究(n＝326)，该研究证实，与标准化疗比较，IO显著改善患者的CR率(分别为80.7%和29.4%，P<0.001)，延长患者的缓解持续时间(duration of response, DOR；分别为4.6和3.1个月，P＝0.03)、中位PFS(分别为5.0和1.8个月，P<0.001)和中位OS(分别为7.7和6.7个月，P＝0.04)。此外，与标准治疗比较，IO组患者接受HSCT治疗的比例更高(分别为41%和11%，P<0.001)。IO组和标准治疗组患者发生严重不良事件的概率相似(分别为48%和46%)，常见的不良反应包括发热、血小板减少症、中性粒细胞减少症、转氨酶水平升高、恶心、头痛和疲劳等；与标准治疗组比较，IO组发生肝脏相关不良反应(转氨酶水平升高、高胆红素血症和肝窦阻塞综合征)更常见，尤其是接受HSCT的患者发生肝窦阻塞综合征的风险更高。

2017年，FDA和欧洲药品管理局批准IO用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。

5．Moxetumomab pasudotox-tdfk(MP)：

MP由一种抗CD22抗体的结合域与毒素融合而成。CD22是一种主要在成熟B淋巴细胞中表达的Ⅰ型跨膜蛋白，在B细胞信号传导中起重要作用。与正常B细胞比较，毛细胞白血病细胞上存在更高密度的CD22，这成为毛细胞白血病治疗的一个非常有吸引力的治疗靶标。MP结合于CD22后，会被细胞内化、加工并释放已修饰的蛋白毒素，抑制细胞中蛋白质的翻译，导致细胞凋亡。

一项在80例既往已接受至少2种疗法治疗的复发或难治性毛细胞白血病患者中开展的单臂、多中心研究评估了MP的疗效与安全性(主要研究终点是持久CR，定义为伴随血液学缓解的CR持续时间>180 d)，中位随访16.7个月，结果显示，该研究达到了主要终点，MP治疗的ORR为75%，CR率为41%，持久的CR率(主要终点)为30%；大多数CR患者具有持久的缓解(73%，24/33)，并取得了微小残留病变状态阴性(82%，27/33)。

2018年9月，FDA批准MP用于既往接受过至少2线治疗的复发或难治性毛细胞白血病成年患者。

6．Belantamab mafodotin(BM)：

BM的抗体成分是针对B细胞成熟抗原[(B cell maturation antigen, BCMA)，一种在正常B淋巴细胞和多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)细胞上表达的蛋白]的糖基化IgG1，小分子成分是微管抑制剂甲基澳瑞他汀F(monomethyl auristatin F, MMAF)。当BM与BCMA结合时，BM被内化，然后通过蛋白水解释放MMAF，释放的MMAF在细胞内破坏微管网络，导致细胞周期停滞和凋亡。BM对MM细胞具有强抗肿瘤活性，可通过MMAF诱导的细胞凋亡、抗体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞吞噬作用介导对肿瘤细胞的杀伤作用。

DREAMM-2是一项随机、开放标签、双臂Ⅱ期研究，共入组了196例既往重度治疗的复发或难治性MM患者，这些患者已接受过标准治疗，既往接受过平均7种(中位数)治疗方案且出现疾病进展，对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂耐药，并对抗CD38抗体耐药和(或)不耐受。患者被随机分为两组，接受每3周1次2.5或3.4 mg/kg剂量的BM治疗，结果显示，ORR为52%，中位DOR为9个月(95% CI：2.8个月~未达到)，中位OS未达到。2.5 mg/kg队列中40%的患者报告了严重的不良反应事件，常见的3~4级不良反应事件为角膜病变、血小板减少症、贫血、高钙血症和低磷血症。

2020年8月，FDA批准BM用于治疗既往已接受过至少4种疗法(包括抗CD38单抗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂)的复发或难治性MM成人患者。

7．Loncastuximab tesirine-lpyl(LT)：

LT是一种靶向CD19的ADC，由一种人源化抗人CD19单克隆抗体通过连接子与吡咯并苯并二氮杂卓(pyrrolobenzodiazepine, PBD)二聚体细胞毒素偶联而成。一旦与表达CD19抗原的细胞结合，LT就会被细胞内化，随后释放出细胞毒素，该毒素能不可逆地与DNA结合，从而产生阻止DNA链分离的强力链间交联，从而破坏复制等必要的DNA代谢过程，最终导致细胞死亡。

LOTIS 2研究是一项多中心、开放标签、单臂的Ⅱ期临床试验，评估了LT治疗前接受过至少2种系统疗法的复发或难治性DLBCL患者的疗效和安全性，结果显示，LT的ORR为48.3%(70/145)，CR率为24.1%(35/145)。研究中，LT的耐受性总体上是可控的，治疗期间发生率≥10%的常见≥3级不良事件为中性粒细胞减少症(25.5%)、血小板减少症(17.9%)、谷氨酰转肽酶升高(16.6%)和贫血(10.3%)。

2021年4月，FDA加速批准LT用于治疗既往接受过二线或以上治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，其中包括非特指型DLBCL、低级别B细胞淋巴瘤转化的DLBCL以及高级别B细胞淋巴瘤。

(二)实体瘤

1．恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine, T-DM1)

T-DM1是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物，由重组人源化抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物(maytansinoid, DM1)组成。每个抗体平均偶联3.5个DM1，通过共价键偶联到曲妥珠单抗的赖氨酸残基上。T-DM1与HER-2受体结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，T-DM1中的抗体组分在溶酶体中被降解，将DM1释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。

(1)HER-2阳性早期乳腺癌：KATHERINE研究是一项国际、多中心Ⅲ期临床研究，共纳入1486例基于曲妥珠单抗和紫杉类药物方案新辅助治疗后未达病理学完全缓解(pathologic complete response, pCR)的HER-2阳性乳腺癌患者，患者随机接受14个周期T-DM1治疗或14个周期曲妥珠单抗治疗，中位随访41个月时，T-DM1组患者3年无浸润性疾病生存(invasive disease free survival, iDFS)率为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%(HR＝0.50，P<0.001)。T-DM1组不良反应发生率较曲妥珠单抗组高(≥3级不良反应发生率分别约为25.7%和15.4%)。2019年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)ASIA会议公布了KATHERINE研究的中国人群数据，结果显示，在中国新辅助治疗非pCR的HER-2阳性乳腺癌患者中使用T-DM1强化辅助治疗，3年iDFS绝对获益达到13.4%(分别为83.8%和70.4%，HR＝0.57，95% CI：0.25~1.31)，降低死亡或复发风险43%，治疗的安全性与国际数据相似。

抗体药物偶联物药物常见给药方案和剂量见表2。

(2)HER-2阳性晚期乳腺癌：Ⅲ期临床研究EMILIA研究和TH3RESA研究支持T-DM1在HER-2阳性晚期乳腺癌中获批并使用。EMILIA研究(n＝991)结果显示，对于既往接受过紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1与拉帕替尼＋卡培他滨比较可显著延长患者的中位PFS(分别为9.6和6.4个月，HR＝0.65，P<0.001)和中位OS(分别为30.9和25.1个月，HR＝0.68，P<0.001)，并且T-DM1组患者≥3级不良反应发生率更低(分别为41%和57%)。TH3RESA研究(n＝602)也显示，T-DM1组患者的中位OS(22.7个月)和中位PFS(6.2个月)明显优于医师选择的治疗方案组(分别为15.8和3.3个月，均P<0.005)。2021年ESMO更新的EMILIA研究亚洲人群数据显示，T-DM1与拉帕替尼＋卡培他滨比较OS获益更加显著(分别为34.3和22.7个月，P＝0.0034)，降低亚洲人群57.2%的死亡风险。同时，单臂KAMILLA研究中2002例患者接受T-DM1治疗，结果显示，T-DM1单药治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的PFS为6.9个月，OS为27.2个月；基线存在脑转移和无脑转移患者的中位PFS分别为5.5个月(95% CI：5.3~5.6个月)和7.7个月(95% CI：6.8~8.1个月)，中位OS分别为18.9个月(95% CI：17.1~21.3个月)和30个月(95% CI：27.6~31.2个月)。

2013年起，美国FDA和中国NMPA陆续批准T-DM1用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类药物化疗无效的HER-2阳性晚期乳腺癌或新辅助治疗后有残留病灶的早期乳腺癌。

2．Enfortumab vedotin(EV)

EV由重组人源化Nectin-4(一种黏附分子，通过招募钙黏蛋白和调节细胞骨架重排，在细胞黏附中发挥重要作用)单克隆抗体、酶裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。超过50%的尿路上皮组织中Nectin-4蛋白表达呈阳性，且膀胱癌组织中Nectin-4蛋白免疫组化检测水平最高，因此，Nectin-4对于尿路上皮癌是一个理想的ADC药物靶点。

2019年美国临床肿瘤学会年会上公布的EV-201(Cohort 1)研究为EV的获批提供了关键临床试验数据，该研究入组的患者为既往接受含铂化疗与程序性死亡受体1(programmed cell death 1, PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)抑制剂联合治疗病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，评估了EV的疗效和安全性，结果显示，无论患者是否出现PD-1、PD-L1抗体耐药或肝脏转移，EV治疗均能给患者带来良好的应答和生存获益，ORR可达44%，其中CR率达12%，中位DOR达7.6个月，中位PFS达5.8个月，中位OS长达11.7个月。EV常见≥3级不良事件包括贫血(8%)、低钠血症(7%)、尿路感染(7%)和高血糖(6%)。Ⅱ期EV-201(队列2, n＝89)研究还评估了EV治疗不符合含顺铂化疗条件且既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的疗效，结果显示，ORR为52%，其中CR率达20%，部分缓解率为31%；55%的患者出现≥3级治疗相关不良事件，常见的是中性粒细胞减少症(9%)、斑丘疹(8%)和疲劳(7%)，17%患者出现了治疗相关3级及以上不良事件。

EV-301是一项随机、开放标签、Ⅲ期研究，共入组608例既往接受过含铂化疗并在PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间或之后发生疾病进展的不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，按照1∶1随机接受EV 1.25 mg/kg(第1、8、15天，每28 d为1个治疗周期)或研究者选择的标准化疗方案(多西他赛、紫杉醇、长春氟宁)治疗，随访23.75个月后，与化疗组比较，EV组患者中位OS显著延长3.97个月(分别为12.91和8.94个月，HR＝0.704，95% CI：0.581~0.852，单侧P＝0.00015)；PFS也显著改善(HR＝0.632，95% CI：0.525~0.762，单侧P<0.00001)；EV组和化疗组治疗相关不良事件(分别为93.9%和91.8%)和严重治疗相关不良反应(分别为22.6%和23.4%)发生率相似，两组≥3级治疗相关不良反应的发生率均为50%。

2019年，FDA批准EV用于治疗曾经接受过含铂化疗和PD-1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。2021年，FDA批准EV用于不符合含顺铂化疗条件且既往接受过≥1种治疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。2022年，欧盟批准EV用于既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗且不适合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

3．德曲妥珠单抗(Trastuzumab deruxtecan, T-DXd)

T-DXd(DS-8201)由重组人源化抗HER-2 IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱类衍生物(Deruxtecan, DXd)组成。通过链间半胱氨酸偶联技术，每个抗体与8个DXd分子以共价键的形式进行偶联，从而得到药物抗体比为8且分布均一的ADC。DXd由SN-38结构改造而来，通过抑制拓扑异构酶Ⅰ，阻断DNA复制，进而造成细胞死亡。体外研究显示，DXd抗肿瘤活性是SN-38的10倍，是传统化疗药物的100~1000倍。T-DXd单抗部分为曲妥珠单抗，保留了相似的受体亲和力和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，与肿瘤细胞膜外表达的HER-2抗原选择性结合，通过内吞进入胞内，连接子被肿瘤细胞内上调表达的溶酶体选择性剪切，将DXd释放到细胞质中，通过抑制拓扑异构酶Ⅰ，导致DNA复制受阻，从而发挥细胞毒作用。同时，T-DXd释放的DXd载药，具有良好的细胞膜渗透性，可以发挥强效的旁观者效应，即在异质性肿瘤中，除直接杀伤靶抗原阳性细胞外，还可杀伤临近抗原阴性或低表达的肿瘤细胞。同样剂量的T-DXd在HER-2过表达和低表达的肿瘤中均具有良好疗效。

(1)乳腺癌：DESTINY-Breast01 Ⅱ期研究显示，在曾接受曲妥珠单抗和T-DM1治疗的184例HER-2阳性不可切除和(或)转移性乳腺癌患者中，既往中位治疗线数长达六线，T-DXd治疗患者的ORR为60.9%(95% CI：54.5%~69.0%)。在26.5个月的中位随访时间里，患者的中位PFS为19.4个月(95% CI：14.1个月~不可估计)。T-DXd常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少(20.7%)、贫血(8.7%)和恶心(7.6%)；间质性肺病(interstitial lung disease, ILD)或非感染性肺炎的发生率为13.6%，1~2级ILD发生率为10.9%，3~4级为0.5%，4例患者(2.2%)发生5级ILD，ILD需要密切监测并及时处理。DESTINY-Breast02研究则进一步验证了T-DXd在后线治疗中的疗效，该研究共纳入608例T-DM1经治HER-2阳性不可切除和(或)转移性乳腺癌患者，结果显示，与医师选择治疗方案相比，T-DXd组显著延长中位PFS(分别为17.8和6.9个月，HR＝0.3589，P<0.001)；在安全性上与既往临床研究数据一致，未见新的不良事件。

DESTINY-Breast03 Ⅲ期研究显示，在既往接受曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的二线及以上HER-2阳性转移性乳腺癌患者中，T-DXd组的中位PFS[盲态独立中心评估(blinded independent central review, BICR)评估]延长至28.8个月，而T-DM1组为6.8个月，显著降低疾病进展或死亡风险67%。亚组分析显示，在所有亚组中，T-DXd的PFS均优于T-DM1，与T-DM1相比，T-DXd组同样显示出了明显的OS获益，降低患者死亡风险36%(HR＝0.64，95% CI: 0.47~0.87，P＝0.0037)，超过预先规定的显著性界限；在长达2年的随访过程中没有出现4级或5级T-DXd相关的ILD或肺炎事件。

DESTINY-Breast04是一项全球、随机、开放性的Ⅲ期临床研究，评估了T-DXd(5.4 mg/kg)与医师选择的化疗方案(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇)治疗既往接受过一线或二线化疗的激素受体(hormone receptor, HR)阳性(n＝480)或HR阴性(n＝60)HER-2低表达不可切除和(或)转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，主要终点是BICR评估HR阳性HER-2低表达患者的PFS。在HR阳性队列中，T-DXd与医师选择的化疗方案比较显著改善患者的PFS(分别为10.1和5.4个月，HR＝0.51，P<0.001)和OS(分别为23.9和17.5个月，HR＝0.64，P＝0.003)；在HR阴性队列中，PFS分别为8.5和2.9个月(HR＝0.46，95% CI：0.24~0.89)，OS分别为18.2和8.3个月(HR＝0.48，95% CI：0.24~0.95)；在所有患者中，T-DXd与医师选择的化疗方案的PFS(分别为9.9和5.1个月，HR＝0.50，P<0.001)及OS(分别为23.4和16.8个月，HR＝0.64，P＝0.001)比较均显著改善。安全性与既往研究一致，在接受T-DXd治疗的患者中发生≥3级不良事件的比例为52.6%，接受医师选择化疗方案不良事件的比例为67.4%；12.1%接受T-DXd治疗的患者发生药物相关的ILD或非感染性肺炎，其中0.8%发生5级不良反应。

(2)胃癌：DESTINY-Gastric01 Ⅱ期试验(n＝187)评估了T-DXd对HER-2阳性晚期胃癌患者的疗效，研究纳入接受过至少2种治疗的HER-2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受T-DXd(6.4 mg/kg，每3周为1个周期)或化疗治疗，结果显示，T-DXd与化疗比较可以显著改善患者ORR(分别为51%和14%，P<0.001)和OS(分别为12.5和8.4个月，HR＝0.59，P＝0.01)，常见的≥3级不良反应事件包括中性粒细胞减少症(T-DXd组为51%，化疗组为24%)、贫血(T-DXd组为38%，化疗组为23%)、白细胞减少症(T-DXd组为为21%，化疗组为11%)和食欲降低(T-DXd组为17%，化疗组为13%)，T-DXd组共12例(10%)患者出现ILD或非感染性肺炎。此外，DESTINY-Gastric01研究还探索了T-DXd在HER-2低表达人群中的疗效和安全性。T-DXd在HER-2低表达[免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)2＋/原位杂交(in situ hybridization, ISH)－或IHC 1＋]的胃癌和胃食管交界腺癌二线以上治疗也取得很好的疗效，独立中心评估的确证性ORR为26.3%和9.5%，中位OS为7.8个月(95% CI：4.7个月~未达到)和8.5个月(95% CI：4.3~10.9个月)。DESTINY-Gastric02试验是一项开放性、单臂、临床Ⅱ期研究，评估了T-DXd用于HER-2阳性晚期西方人群的疗效。2022年欧洲肿瘤学年会公布的最新研究结果表明，79例既往接受过含曲妥珠单抗药物治疗的晚期HER-2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者，予T-DXd单药治疗(6.4 mg/kg，每3周为1个周期)后，确证性ORR达到41.8%，中位OS为12.1个月，常见的不良反应事件为恶心、呕吐和疲劳；共8例患者(10.1%)出现ILD或肺炎，其中75%(6例)的患者为1级和2级不良反应事件。

(3)肺癌：DESTINY-Lung01全球多中心Ⅱ期临床试验显示，在既往接受一种或多种全身治疗后发生进展的携带HER-2敏感突变的不可切除和(或)转移性非鳞NSCLC患者中(n＝91)，T-DXd(6.4 mg/kg)治疗患者的ORR为55%，总人群的中位PFS为8.2个月，中位OS为18.6个月；任何级别药物相关ILD的发生率为27.5%，1~2级ILD发生率为20.9%，3~4级为4.4%，2例(2.2%)患者发生5级ILD，ILD需要引起关注，有效的早期监测和管理对于预防高级别ILD至关重要。DESTINY-Lung02全球多中心Ⅱ期临床试验的预设中期分析显示，在经治的携带HER-2敏感突变的不可切除和(或)转移性非鳞NSCLC患者中，T-DXd 5.4(n＝52)或6.4 mg/kg(n＝28)剂量治疗该患者群体的ORR分别为53.8%和42.9%，T-DXd两种剂量的安全性均与既往报道一致。相较于6.4mg/kg，5.4mg/kg在该患者群体中表现出更好的安全性及较低的ILD发生率。在接受T-DXd 5.4和6.4 mg/kg治疗的患者中，发生≥3级不良反应的比例分别为31.7%和58%，ILD发生率分别为5.9%和14%，大多数ILD级别为1~2级。

根据DESTINY-Breast01及DESTINY-Breast02试验的结果，T-DXd(5.4 mg/kg)已在美国、日本、欧盟等40多个国家获批用于治疗既往接受过2种或2种以上抗HER-2药物治疗的不可切除或转移性HER-2阳性乳腺癌成人患者。根据DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02试验的结果，T-DXd(6.4 mg/kg)被日本厚生劳动省批准用于化疗进展的、HER-2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者的治疗，在美国及欧盟被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER-2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。根据DESTINY-Breast03试验的结果，T-DXd分别在2022年5月和7月被美国和欧盟正式批准用于既往在转移阶段接受过至少1种抗HER-2治疗方案或在接受抗HER-2新辅助或辅助疗法期间以及之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER-2阳性乳腺癌成人患者。2022年4月12日，NMPA药品审批中心正式授予T-DXd突破性疗法认证，用于治疗既往接受过1种或1种以上抗HER-2药物治疗的不可切除或转移性HER-2阳性乳腺癌成人患者。根据DESTINY-Breast04试验的结果，2022年8月T-DXd被美国获批用于治疗既往在转移阶段接受过治疗的不可切除或转移性HER-2低表达(IHC 1＋或IHC 2＋/ISH－)成人乳腺癌患者。根据DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung01试验的结果，2022年8月T-DXd被美国获批用于治疗既往接受过全身治疗的HER-2敏感突变的不可切除或转移性NSCLC成人患者。2023年2月中国NMPA正式批准T-DXd用于既往接受过抗HER-2治疗的不可切除或转移性HER-2阳性乳腺癌患者。

4．Cetuximab sarotalocan(CS)

CS为光免疫疗法ADC药物首创产品，由水溶性硅酞菁衍生物IRDye700DX与西妥昔单抗连接而成。给药24 h后，药物特异性地聚集在表皮生长因子受体阳性的肿瘤细胞表面。而后使用690 nm波长近红外光对肿瘤部位照明，诱导CS杀伤癌细胞并激活免疫反应。这种疗法使用特殊的药物和近红外线来破坏癌细胞。近红外线可以到达活组织的内部，但不会损坏组织。通过将抗体药物与特定细胞结合并用近红外线照射，导致细胞膜被破坏，破坏后的所有抗体都暴露于免疫系统，该免疫系统在活体内具有超选择性(非特异性)。

在Ⅰ期临床试验中，3例无法手术切除的颈部鳞状上皮细胞癌患者在接受640 mg/m²剂量的CS输注后的20~28 h，再次接受690 nm的激光束照射治疗，结果显示，2例患者出现部分缓解，主要不良反应为面部水肿、疲劳、红斑、吞咽障碍、舌头浮肿和咽喉肿痛。

2020年9月CS联合BioBlade激光系统医疗器械获得日本厚生劳动省批准上市，用于治疗不可切除的局部晚期或复发性头颈癌。

5．戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan, SG)

SG(IMMU-132)是将SN-38(伊立替康的活性代谢产物)通过其特异性位点以较高的药物抗体比与hRS7结合而成的ADC药物，其中hRS7是一种抗滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen 2, TROP-2)的抗体。TROP-2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中过表达，包括乳腺癌、尿路上皮癌、结肠癌和肺癌等，但在正常组织中表达较低。hRS7与TROP-2结合后可将高浓度的SN-38递送到癌细胞中，发挥抗肿瘤作用。

(1)乳腺癌：Ⅲ期ASCENT研究(n＝529)对比了SG与医师选择的化疗方案(艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨)用于治疗转移性三阴性乳腺癌的疗效和安全性，其研究结果显示，在无脑转移的患者中，SG能够显著延长患者的PFS(分别为5.6和1.7个月，HR＝0.39，P<0.0001)，同时OS也获得显著延长(分别为12.1和6.7个月，HR＝0.48，P<0.0001)，而安全性与既往研究一致。SG常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少(51%)和腹泻(11%)，因药物相关不良反应停止治疗的发生率≤3%。中性粒细胞减少和腹泻均可通过现有支持性措施来治疗，无治疗相关ILD的发生，但要加强SG相关中性粒细胞减少症及腹泻的管理(见共识安全性管理部分)。整体而言，与化疗比较，SG能显著提高患者的生活质量。

TROPiCS-02研究是一项全球性、多中心、开放标签的Ⅲ期研究，纳入543例既往接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和二到四线化疗的HR＋HER-2－转移性乳腺癌患者，旨在评估SG与医师选择的标准化疗间疗效差异。根据实体瘤疗效评价标准1.1版，主要终点是BICR评估的PFS，次要终点包括OS、ORR和DOR等。BICR评估意向治疗分析人群的PFS结果显示，SG与医师选择的化疗方案比较具有显著的PFS改善(分别为5.5和4.0个月，HR＝0.66，P＝0.0003)；SG治疗组1年无进展的患者是医师选择的化疗方案治疗组的3倍(分别为21%和7%)；在PFS亚组分析中，包括内脏转移、化疗线数、年龄等分层分析结果均显示获益，与总人群结果一致；意向治疗分析人群的OS数据显示，SG与医师选择的化疗方案比较，患者中位OS分别为13.9和12.3个月(HR＝0.84，P＝0.14)。本次研究的中位随访时间仅10.2个月，故OS数据披露尚不成熟，随访还在继续。TROPiCS-02研究中SG的安全性特征与既往研究一致。

(2)尿路上皮癌：TROPHY-U-01研究是一项多队列、开放标签的注册性Ⅱ期研究。队列1纳入经含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，研究主要终点为ORR，次要终点包括安全性、DOR、PFS和OS，66.4%的患者伴有内脏转移，中位既往治疗线数为三线，SG治疗组患者的ORR为27%(31/113，95% CI：19.5%~36.6%)，中位DOR为7.2个月(95% CI：4.7~8.6个月)，中位至客观缓解时间为1.6个月(1.2~2.9个月)，中位PFS和OS分别为5.4个月(95% CI：3.5~7.2个月)和10.9个月(95% CI：9.0~13.8个月)。根据BICR评估，在治疗开始后至少测得1处靶病灶的患者中，77%(72/94)靶病灶缩小；安全性方面，关键的≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少(35%)、白细胞减少(18%)、贫血(14%)、腹泻(10%)和发热性中性粒细胞减少(10%)，其中6%的患者因为治疗相关不良事件而停止治疗。队列3纳入未经免疫治疗但经过铂类治疗进展的转移性尿路上皮癌患者，给予SG联合帕博利珠单抗治疗，主要终点为ORR，次要终点为临床受益率、PFS和安全性，该队列患者中位年龄67岁(46~86岁)，既往治疗中位线数为一线(一线至三线)，中位随访5.8个月结果显示，研究者评估的ORR为34%(95% CI：20.1%~50.6%，CR 1例；部分缓解13例)，中位PFS为5.5个月(95% CI：1.7~未达到)，中位至缓解时间为2.0个月(95% CI：1.3~2.8个月)，OS尚未成熟。

基于ASCENT研究结果，2021年FDA正式批准SG用于2种系统治疗(其中至少1种为针对转移性疾病的治疗)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。2021年4月，FDA加速批准SG用于先前接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。2023年2月，FDA批准SG用于既往接受过内分泌治疗且大于等于二线系统治疗(针对转移性疾病)的HR＋HER-2－不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。2022年6月7日中国NMPA正式批准SG用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少1种治疗针对转移性疾病)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。

6．维迪西妥单抗(Disitamab vedotin, DV)

DV是中国首个自主研发的ADC类药物，由全新HER-2单克隆抗体、组织蛋白酶可裂解连接子和MMAE组成，以肿瘤表面的HER-2蛋白为靶点，其抗体为自主研发的Disitamab，具有高亲和力和内吞效率，能高效与HER-2蛋白结合并内吞进入癌细胞；连接子在肿瘤细胞内具有可裂解性，能快速释放出小分子细胞毒药物MMAE；MMAE具有高毒性及旁观者效应，能有效杀死癌细胞。

(1)胃癌：C008研究为一项在至少接受过2种系统化疗的HER-2过表达(HER-2 IHC结果为HER-2 2＋或3＋)局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者中开展的开放性、多中心、单臂Ⅱ期临床试验(n＝125)，研究主要终点为独立疗效评价委员会评估的ORR，结果显示，ORR为24.8%；总体人群中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月；亚组分析显示，IHC 2＋的患者ORR为23.0%，在既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者中，DV的ORR为27.8%，三线以上的患者ORR也能达到25.4%；3级及以上DV相关不良反应发生率为32.0%，常见3级及以上DV相关不良反应包括中性粒细胞减少(14.4%)、白细胞减少(14.4%)、贫血(5.6%)、感觉减退(3.2%)和乏力(2.4%)等，未发生ILD或非感染性肺炎。

(2)尿路上皮癌：RC48-C005是一项Ⅱ期、开放标签、多中心、单臂试验，主要用于评估RC48-ADC用于标准治疗无效的HER-2＋尿路上皮癌患者的疗效和安全性，研究结果显示，在接受DV治疗的43例二线及多线HER-2过表达(IHC 2＋以及3＋)尿路上皮癌受试者中，确证ORR高达51.2%，中位PFS为6.9个月，中位OS达到13.9个月。

在RC48-C005研究的基础上，RC48-C009进一步评估DV在既往多线化疗治疗失败后HER-2过表达转移性尿路上皮癌患者中的疗效，与既往的RC48-C005研究比较，RC48-C009研究的入组更为严格，要求入组为全部接受过目前所有有效化疗(包括吉西他滨、铂类和紫杉醇类等)失败的患者，结果显示，64例患者中既往接受二线及以上系统治疗的患者比例达85.9%，接受DV治疗的ORR为50.0%，DCR为76.6%，中位DOR为8.3个月，大部分为三线治疗情况下患者的中位PFS为5.1个月，中位OS达到14.2个月；各亚组均有明显获益，严重不良反应发生率仅为6.3%。

(3)乳腺癌：C001和C003研究联合分析中，两项研究共纳入118例晚期后线乳腺癌患者接受DV治疗，基线时，70例患者(59.3%)为HER-2阳性，48例患者(40.7%)为HER-2低表达；此外，总体人群中，有90.7%的患者具有内脏转移，39.8%患者接受过三线及以上化疗，结果显示，DV 2.0 mg/kg剂量治疗的HER-2阳性组[IHC 3＋或IHC 2＋/荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)＋]和HER-2低表达亚组(IHC 2＋/FISH－或IHC 1＋)ORR分别42.9%和39.6%，中位PFS均为5.7个月；而其中IHC 2＋/FISH－患者的ORR和中位PFS分别可到达42.9%和6.6个月。由于新型冠状病毒感染的影响，部分IHC 1＋患者推迟治疗，但是ORR仍达到30.8%，中位PFS为5.5个月；研究中所有治疗组均未发生严重不良反应导致的治疗相关性死亡，DV显示出较好的安全性。依据其良好的有效性和安全性，DV用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER-2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者在2021年6月获得中国NMPA授予的突破性疗法认定，该适应证正在中国开展Ⅲ期临床试验。

2021年6月，中国NMPA附条件批准DV用于至少接受过2种系统化疗的HER-2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者。2022年1月，NMPA附条件批准DV用于治疗既往接受过含铂化疗且HER-2过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。上述适应证的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否验证DV在上述人群的临床获益。

7．Tisotumab vedotin(TV)

TV由一种组织因子(TF-011)特异性人单克隆抗体通过可被蛋白酶切割的接头与MMAE偶联而成。TF-011是一种表达于宫颈癌细胞表面的抗原，TV在内吞入细胞后释放MMAE，破坏分裂细胞的微管网络，导致细胞周期停滞和细胞死亡。

TV在既往接受过治疗的复发或转移性宫颈癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的不良事件。在一项纳入102例患者的单臂Ⅱ期临床研究中，ORR为24%，其中7例患者达到CR，常见的不良事件包括脱发、鼻衄、恶心、结膜炎、乏力和干眼症，常见的3~4级不良事件包括贫血、乏力、呕吐。

基于上述Ⅱ期试验的结果，TV于2021年获得FDA的加速批准，用于治疗在既往化疗后进展的复发或转移性宫颈癌成人患者。

由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的不良反应也不同。需要特别关注的不良反应按照影响器官组织分类为血液学不良反应、输注相关反应、神经不良反应、肝不良反应、肺不良反应、消化系统疾病、心脏不良反应、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性不良反应、眼部疾病和中枢神经不良反应等(表3)。在用药期间应密切监测相应的不良反应，对可能产生严重后果的不良反应进行积极预防或给予支持治疗；在疑似发生不良症状时密切关注并及时诊断，确定发生不良反应后给予对应处置方案，同时调整药物治疗方案，进行延期治疗或减量处理，严重不良反应要及时停药；对于难以处理的不良反应及时开展多学科会诊，探讨解决方案。本共识对部分发生率较高或具有特定意义不良反应的安全性管理进行简要介绍。

(一)血液学不良反应

血液学不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括全血细胞减少、血小板减少症、中性粒细胞减少症等，严重的血液学不良反应可进一步导致出血和感染的风险增加。因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑进行二级预防。

1．血小板减少症：

在全球人群中，T-DM1治疗患者中所有级别的血小板减少发生率约为20%~38%，≥3级的发生率约为2%~13%；亚洲人群中这一不良事件的发生风险更高，所有级别的血小板减少发生率达52.5%~69.8%，≥3级的发生率约为29.8%~45%。对于使用T-DM1的患者，首次治疗前、每个治疗周期前1 d及末次药物用药30 d后应定期检测血常规；在T-DM1用药期间，应规范监测血小板，出现血小板减少应及时调整用药剂量，同时评估出血风险并进行干预。药物剂量调整建议：2级(早期患者)和3级血小板减少的患者需暂停T-DM1用药，直至恢复至≤1级血小板减少。恢复后重新开始用药，剂量不变。如果早期患者由于2或3级血小板减少2次推迟用药，则考虑药物减量。4级血小板减少的患者处理与3级类似，但重新开始T-DM1用药时，剂量需降低1个水平(3.6 mg/kg调整至3.0 mg/kg；3.0 mg/kg调整至2.4 mg/kg)。如果早期患者在用药剂量为2.4 mg/kg时仍发生类似事件，则考虑终止治疗。若晚期患者发生3或4级血小板减少，在末次给药后42 d内未能缓解至≤1级血小板减少，则终止T-DM1用药。对于≥3级血小板减少的患者，建议给予促血小板生成药物治疗。接受T-DM1治疗的患者中报告了罕见的重度持续性血小板减少症患者(≥3级且持续时间>90 d的血小板减少症)，这些患者中绝大部分合并使用了重组人血小板生成素。目前尚未在开始治疗前血小板计数<100000/mm³的患者中对T-DM1进行研究。若血小板计数降低达到≥3级(<50000/mm³)，应暂停T-DM1给药，直至血小板计数恢复至1级(≥75000/mm³)。其余建议请参考《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版)》。如患者经常规升血小板治疗后效果不佳，应尽早请血液专科医师会诊，给予相应检测和处理方案。

2．中性粒细胞减少症：

中性粒细胞减少是ADC药物常见的不良反应之一，可能与原发疾病、靶标细胞的性质或细胞毒性药物的骨髓抑制效应有关。T-DXd和SG等均有导致中性粒细胞减少症的风险。不同严重程度的发生率报道有差异，但以1~2级为主。T-DXd治疗患者中所有级别的中性粒细胞减少症发生率为70%，≥3级的发生率为18%，中位发病时间为22 d，≥3级发热性中性粒细胞减少症的发生率为1.2%。SG治疗患者中所有级别的中性粒细胞减少症发生率为63%，≥3级的发生率为51%，中位发病时间为21 d，中位持续时间为6 d，≥3级发热性中性粒细胞减少症的发生率为6%。接受DXd和SG等药物治疗的过程中，应定期监测血常规，通过中性粒细胞数量调整治疗方案。对于使用SG的患者，药物调整建议：≥3级中性粒细胞减少症患者应适当减少剂量(第1次减少初始剂量的25%，第2次减少初始剂量的50%，第3次终止治疗)或暂停给药，直至恢复至≤2级；出现3级发热性中性粒细胞减少症(≥38.5 ℃)的患者，应暂停给药，如果暂停给药3周以上，则终止治疗。药物治疗开始前，对于发热性中性粒细胞减少症高危(>20%)或中危(10%~20%)风险且合并其他危险因素的患者，可给予粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)预防。若药物治疗后使用G-CSF，需间隔24~48 h；G-CSF用药后开始下一周期药物治疗至少间隔48 h。单周治疗方案不推荐使用G-CSF，第1天和第8天用药的患者，期间不推荐使用G-CSF。中性粒细胞绝对计数<100个/mm³预期将持续1周以上时，可给予预防性的抗感染治疗。体温>38 ℃时，获取血培养后、任何其他检查完成前立即开始经验性广谱抗生素治疗(一般要求在就诊的60 min内给予)，待病原体明确后再及时调整治疗用药。

(二)IRR

IRR是ADC药物治疗患者常见不良反应，发生率约为2.5%~13%。IRR主要症状包括发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、头痛、晕眩、呼吸困难、血压下降、皮疹和乏力。严重IRR症状则包括呼吸困难、血压下降、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。

对有相关风险的患者，应预先使用皮质类固醇激素、对乙酰氨基酚和(或)苯海拉明，以最大程度地减少IRR风险。在输注过程中和输注结束后至少1 h内监测是否有IRR发生。对于发生IRR的患者，应立即中断输注，并给予类固醇激素或抗组胺药对症治疗；对于发生严重IRR的患者，建议永久停药。

(三)周围神经病变

PV、EV、BV、T-DM1和DV均有导致周围神经病变的风险，不同严重程度周围神经病变的发生率不同报道有所差异(13%~62%)，但以1~2级周围神经病变为主。在具有MMAE有效载荷的ADC药物中，周围神经病变尤为明显。接受上述药物治疗过程中，应积极监测是否有感觉异常和周围神经病变发生。

周围神经病变的症状主要表现为感觉神经损伤，如感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛等各种神经痛的症状，严重者可出现四肢无力，蹲起困难，无法行走，甚至卧床。接受DV单药标准剂量治疗的患者，所有级别周围神经病变(包括感觉减退)的发生率为54.5%，其中3级周围神经病变发生率为42.8%。为了减少周围神经病变的发生风险和降低其严重程度，建议接受DV治疗的患者进行预防性处理，在用药前30~60 min静脉滴注地塞米松10 mg；在治疗时可使用加压手套或冰手套，降低周围神经病变的发生率。当ADC治疗过程中出现较为严重的周围神经病变(3级)时，如患者因肢体无力行走不稳，需要辅助工具方可行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，仍严重影响生活质量，导致生活困难时，应暂缓ADC治疗；如症状改善，患者能够生活自理时，可考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；若发生更为严重的神经性病变(4级)，危及患者生命时，应立即终止ADC治疗。当患者出现周围神经病变时，可给予各种B族维生素营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。当患者出现2级及以上周围神经病变，尤其是运动周围神经病变时，建议完善肌电图检查。当各项检查结果提示免疫相关的神经损伤可考虑糖皮质激素、丙种球蛋白或免疫抑制剂治疗，必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。ADC周围神经病变管理可参考2020版《紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识》。

(四)肝脏不良反应

FDA此前曾发布GO相关肝脏不良反应的黑框警告，包括严重或致死性静脉阻塞性肝病(veno-occlusive disease, VOD)。ALFA-0701研究显示，5%的患者接受GO治疗期间或之后曾发生VOD。自用药至VOD发生的中位时长约9 d(2~298 d)，83.3%的VOD发生于GO用药28 d内，接受更高剂量GO单药治疗的患者、用药前有中或重度肝损伤的患者(风险增加8.7倍)、HSCT后接受GO治疗或接受GO治疗后行HSCT(风险增加2.6~2.9倍)的患者发生VOD的风险更高。在治疗期间应密切关注VOD的发生，一旦患者发生VOD或相关体征，应及时终止GO治疗。如患者总胆红素水平升至≥2倍正常值上限(upper limits of normal, ULN)或天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase, AST)和(或)谷氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT)≥2.5×ULN，应延缓GO治疗直至总胆红素恢复至<2×ULN、AST和ALT恢复至<2.5×ULN水平。

其他具有肝脏不良反应的ADC药物还有BV、PV和T-DM1等，应常规进行肝脏功能检测，并在发生肝功能异常时及时进行干预。

(五)肺不良反应

T-DXd的临床研究显示，ILD发生率为9%~13.6%，因此，在临床使用前需综合评估患者肺部状态并在治疗过程中密切监测呼吸道症状和体征，因此，存在呼吸道症状的患者应慎用T-DXd治疗。DESTINY-Breast03研究中，T-DXd有27例(10.5%)患者发生药物相关ILD或非感染性肺炎(7例发生1级事件，18例发生2级事件，2例发生3级事件)，未发生此类4级或5级事件，大多数患者在数据截止时已恢复。在接受T-DXd治疗期间，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发烧和(或)任何新的恶化的呼吸道症状时，应立即报告，同时密切关注患者是否具有ILD的症状、体征和影像学改变，及时发现ILD的证据，可疑ILD患者请呼吸科会诊。对于1级肺不良反应，暂停给药直至完全恢复；如果ILD≤28 d缓解，维持原剂量给药，如果>28 d缓解，将药物剂量降低1个水平；如果发生在疗程第22天之后，且在末次给药49 d内仍未缓解，则应停药，密切监测，考虑1~2周内(或根据临床指征)复查影像学，考虑开始激素治疗[如≥0.5 mg/(kg·d)泼尼松或等效药物]，直至临床症状和和影像学检查改善，然后在至少4周内逐渐减量；如果激素治疗后ILD仍加重，则按照2级处理。对于2级肺不良反应，永久性停药，并立即开始使用激素[如至少1 mg/(kg·d)泼尼松或等效药物]治疗至少14 d，直到临床症状和影像学检查提示完全缓解，然后在至少4周内逐渐减量，密切监测症状，如有临床指征，再次影像学检查；如果5 d内临床或影像结果加重或没有改善，考虑增加类固醇的剂量[如2 mg/(kg·d)泼尼松或等效药物]，并可以改为静脉给药(如甲泼尼龙)；重新考虑其他病因，并完善检查，根据临床指征，逐步升级处理。对于3级及以上肺不良反应，永久停药，住院治疗，立即开始经验性大剂量甲泼尼龙静脉滴注治疗(如500~1000 mg/d，连续3 d)，序贯≥1 mg/(kg·d)泼尼松(或等效药物)至少14 d或直至临床症状和影像学检查示完全缓解，随后在≥4周内逐渐减量，如有临床指征，再次影像学检查；如3~5 d内临床或影像学表现仍然没有改善，重新考虑其他病因，并完善检查，考虑使用其他免疫抑制剂和(或)根据本地临床实践进行治疗。具体可参考《抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识(2022版)》。

此外，T-DM1和BV也报告过致死性的肺部事件，T-DM1和BV药物说明书中对ILD进行了警示，T-DM1非感染性肺炎和放射性肺炎的发生率分别为0.8%~1.1%和1.8%，DESTINY-Breast03研究中5例(1.9%)接受T-DM1的患者(4例发生1级事件，1例发生2级事件)发生药物相关ILD或非感染性肺炎。BV＋ABVD的肺不良反应事件发生率为5%，安慰剂＋ABVD为3%。

(六)消化道不良反应

轻度消化道反应是ADC药物常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常不会产生严重后果，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。

SG恶心发生率为57%，呕吐发生率为29%，腹泻发生率为59%，多为1~2级。SG每次给药前，建议采用不同机制的2种或3种止吐药物联用方案(如地塞米松和5-羟色胺3受体拮抗剂或神经激肽受体1拮抗剂或适用的其他药物)进行预防用药。发生3~4级的消化道反应时应及时暂停ADC治疗直至恢复至≤1级，重新给药时进行ADC用药减量，同时给予止吐和抗腹泻药物等支持治疗。如反复多次发生≥3级消化道反应则应考虑停止治疗。

SG治疗患者中≥3级腹泻的发生率为11%，无4级以上腹泻发生，中位发病时间为19 d。对于使用SG的患者，应充分了解其治疗前的排便基线情况。对于任意级别的早发性腹泻(输注期间或30 min内发生)，如无禁忌证，可给予阿托品治疗，并于下个治疗周期预防性用药，同时可继续SG用药。对于≤2级的迟发性腹泻(输注24 h后发生)，应评估感染原因，如果结果为阴性，立即开始洛哌丁胺治疗，腹泻消退12 h后停用洛哌丁胺。对于≥3级或高剂量止泻药应用(每2 h口服洛哌丁胺4 mg＋2 mg)24 h后未能控制的严重早发性及迟发性腹泻患者，应对其粪便艰难梭菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、沙门氏菌等细菌毒素或轮状病毒等进行常规筛查，并建议每天给予3次奥曲肽100~150 μg皮下注射，静脉输注液体及电解质，考虑住院监控；同时暂停SG治疗直至恢复至≤1级，后续治疗应适当减量。若出现黑便或血便、脱水症状(如头晕或昏厥)、恶心导致无法口服液体，建议患者立即就医，并尽量联合多学科医师会诊。此外，应重视患者发热性中性粒细胞减少症与腹泻同时发生，此类患者应适当调整用药剂量或停止用药，及时应用抗生素，必要时应联合多学科医师会诊。不推荐常规检测UGT1A1基因多态性，对于出现严重腹泻的患者，可酌情检测，指导后续治疗。

T-DXd的临床研究中，恶心和呕吐通常于T-DXd治疗疗程早期出现，恶心的发生率为76%~77.7%，呕吐为34.0%~45.7%，腹泻为22.4%~29.3%，多为1~2级，≥3级的恶心发生率为4.6%~7.6%，呕吐为1.3%~4.3%，腹泻为1.1%~3.8%。NCCN指南和美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)指南均将T-DXd列为中等致吐风险药物(30%~90%呕吐发生率)，推荐可在给药前进行止吐的预防用药。

BV可导致严重的胃肠道并发症，包括致命性的急性胰腺炎、肠穿孔、出血、糜烂、溃疡、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠道受累的淋巴瘤可能会增加胃肠穿孔的风险。如果出现新的或恶化的胃肠道症状，包括严重的腹痛，请立即进行诊断评估并给予适当治疗，必要时可请专科医师进行会诊。

(七)心脏不良反应

心脏不良反应是抗HER-2药物常见的不良反应，通常表现为左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)下降。在应用T-DXd和T-DM1之前，应对患者全面评估，包括个人史和家族史，充分纠正心血管病等危险因素，规范治疗合并的基础心血管疾病，记录基线时心电图和超声心动图。既往接受过蒽环类药物治疗的患者，需要测定基线肌钙蛋白和B型利钠肽。治疗期间应动态定期复查心电图和心脏超声，必要时完善心肌标志物如B型利钠肽或氨基末端脑钠尿肽、心肌肌钙蛋白Ⅰ或超敏肌钙蛋白的检测。经常性评价心脏功能及相关心脏不良反应事件的发生风险，早期发现，及时诊治。基线合并高血压的患者，降压药物首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂。对于无症状性心功能不全的患者，请心血管专科医师会诊，服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂的基础上，可继续ADC药物治疗并加强LVEF监测频率(如每4周1次)，如LVEF绝对值<50%(下降≥16%)或在正常范围但治疗过程中LVEF下降幅度≥10%，应暂停ADC药物治疗，并给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂，并于3~4周内复查LVEF，LVEF恢复正常后再进行治疗。如LVEF降低不可恢复或严重降低，或发生有症状的充血性心力衰竭应永久停药，必要时请心血管专科会诊，并参照中国临床肿瘤学会《中国临床肿瘤学会(ASCO)蒽环类药物心脏毒性防治指南(2020)》等指南推荐的标准流程及时诊治心力衰竭。

与LVEF的变化比较，整体纵向应变(global longitudinal strain, GLS)对心脏不良反应的预测价值更高，GLS异常较LVEF下降可提前约3个月。这可能提前启动心脏保护治疗的时间窗口，或许有助于减轻心脏不良反应和避免抗癌治疗的中断。

(八)皮肤和皮下组织疾病

FDA此前曾发布EV相关皮肤不良反应的黑框警告，可能会出现罕见但严重且可能致命的皮肤不良反应，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死。在临床试验中接受EV治疗的310例患者中54%发生皮肤反应，其中26%的患者出现斑丘疹，30%的患者出现瘙痒，10%的患者发生3~4级皮肤不良反应，包括对称性药物相关的间擦性和弯曲性皮疹、大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌跖红肿。在治疗期间应密切监测患者的皮肤反应，并根据临床指征，考虑适当的治疗，例如针对皮肤反应的局部皮质类固醇和抗组胺药。对于严重(3级)皮肤反应，暂停使用EV直至改善，并给予适当的药物治疗；对于4级或3级皮肤反应反复发作的患者，应永久停药。

1．用药前：

根据医嘱备药，按要求储存在合适的温度环境下，评估患者的用药史(包括ADC药物)，关注潜在的药物相互作用；注意特殊生理病理状态对ADC药物使用的影响，如肝肾功能不全、高血压、自身免疫型疾病、免疫接种等；ADC药物应现用现配，建议由静脉药物调配中心集中配置，配置前核查药品性状，配置后的药品应尽快使用，如不能及时输注，应按药品说明书中的储存要求进行存放。对患者进行静脉评估，如外周静脉不适宜穿刺者，建议使用中心静脉进行输注，并根据药物说明书的要求选择输液器和输注速度。

2．用药中：

核对患者信息，建立静脉通路，按照药物说明书要求进行输注。用药过程中应全程观察患者用药相关的不良事件，并依据不良反应进行药物治疗的调整。

3．用药后：

初始剂量用药后至少90 min内观察患者是否有无发热、寒战或其他IRR，后续剂量用药后至少观察30 min。

4．安全健康教育：

告知患者，如出现IRR症状(潮红、寒战性发抖、发热、呼吸困难、低血压或心跳加快)，要及时就诊。对接受ADC药物治疗的患者进行随访，教育患者常见不良反应的日常预防和处理方法，识别不良反应的严重程度并及时就医。

1．ADC药物设计：

抗体的多功能性、新抗原的探索、新型细胞毒性药物的筛选和日益复杂的整合手段成为未来ADC药物的探索方向。如靶向TROP2的ADC新药Dato-DXd是由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体与强效荷载DXd通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成。早期临床结果显示，Dato-DXd非小细胞肺癌及乳腺癌中均显示出了具有前景的临床活性。此外，ADC药物还可与其他非细胞毒性药物偶联，例如小分子激酶抑制剂和PROTAC蛋白降解剂。目前，仍有80多个ADC药物正在临床研发中，国产ADC药物TAA013、RC48和A166等在乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌等领域进行研发，并在早期临床研究中取得了不错的效果，新一代ADC药物产生的临床数据将有助于未来ADC药物的设计。

2．联合治疗：

ADC药物与其他药物联合使用时可能获得更高的疗效，如AXL-107-MMAE与MAPK通路抑制剂联合可协同抑制肿瘤的生长。ADC药物联合疗法可能增强彼此的活性，有助于降低耐药风险和进一步提高疗效。如Dato-DXd联合免疫治疗一线治疗非小细胞肺癌及三阴性乳腺癌的临床试验正在进行中。类似地，Indatuximab ravtansine与来那度胺和地塞米松联合应用时抗肿瘤效应明显增加。ADC药物与免疫检查点抑制剂的联合应用也是未来的研究热点，但是需要关注联合治疗可能带来的不良反应增加。

3．剂量和方案优化：

GO的再上市经验提示，剂量和方案优化在临床应用中与ADC药物设计可能同等重要，高频次、小剂量分次给药的方案可能提高药物的获益风险比。

4．安全性管理：

不良反应的预防和管理对于ADC药物治疗连续性及患者预后转归极为重要。因此，应尽早识别和预防不同ADC药物可能发生的不良事件，监测治疗期间患者各项症状和指标的变化。除了安全管理外，采取多学科且合理有效的治疗措施，可维持ADC药物的连续应用，尽管存在不可避免的不良反应，但能最大程度保障其抗肿瘤效应。对于常规治疗无法缓解的不良事件，应及时联合专科医师进行会诊，实施多学科综合管理，从而保障患者的生命安全。

ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时，因其定向释放的特性从而具有更加可控的安全性。因此，ADC药物值得在各阶段的血液系统恶性肿瘤和实体瘤中进行积极的研发探索。ADC药物的设计不仅需要评估每一组分的应用可行性，还需综合评估各组分组合之后的稳定性和效能。ADC药物的主要攻关方向包括肿瘤特异性高且均一表达抗原的精确识别、细胞毒性可控的新型接头的开发、具有更高效细胞内和旁细胞毒性药物的探索。除ADC药物的设计与开发之外，临床治疗方案的优化如患者筛选、剂量和用药周期选择、联合用药方案和不良反应的长期管理也会在很大程度上影响ADC药物的疗效与患者的治疗转归。因此，未来ADC药物的研究应在机制理解、药物研发与临床管理上齐头并进。

参考文献略。

纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。

荟萃名家 聚焦临床

欢迎关注CCMTV·血液频道！