Exploring homologous recombination defi ciency threshold for predicting response to PARP inhibitor in prostate cancer

中文标题：探索同源重组缺陷阈值以预测前列腺癌患者对PARP抑制剂（PARPi）的反应

作者：J. Wang，中山大学肿瘤防治中心

研究背景：同源重组缺陷（HRD）评分作为一种有前景的生物标志物，可用于识别适合接受PARPi治疗的患者。先前的研究表明，基因组不稳定性评分（GIS）阈值≥42是预测卵巢癌患者对PARPi有效的生物标志物。然而，对于PCa的GIS阈值仍然缺乏研究。本研究旨在探索相应的GIS评分并评估其预测PCa患者对PARPi疗效反应的能力。

研究方法：共纳入225例PCa患者，收集肿瘤组织标本进行同源重组修复（HRR）基因靶向测序和启动子甲基化分析。GIS评分是基于分布在人类基因组中的超过50,000个单核苷酸多态性（SNP）计算的，包括三种基于SNP的测定：杂合性丧失、端粒等位基因失衡和大规模状态转变。已知的BRCA1 /2缺陷肿瘤队列中，HRD评分阈值设定在GIS评分的第5百分位。

研究结果：22例患者（9.78%）有BRCA1/2突变或BRCA1/2启动子甲基化，另外32例患者（14.22%）携带HRR基因突变。在整个队列中，HRD评分中位数为2（范围从0到78），远低于乳腺癌和卵巢癌。在BRCA1 /2缺陷队列中，HRD评分的第5百分位为9，因此HRD评分>9即为高HRD。接受PARPi治疗的12例患者中，8例HRD评分较高的患者达到了83.3%的疾病控制率。此外，4例HRD评分较低但HRR基因非BRCA1/2突变的患者达到了25.0%的疾病控制率。

研究结论：HRD阳性（定义为GIS评分>9）可能是预测PCa对PARPi疗效反应的合适阈值，未来仍需进行前瞻性、大样本的临床试验进行验证。

Multi-modal deep learning model for predicting homologous recombination defi ciency in prostate cancer: an international multi-cohort study

中文标题：预测前列腺癌同源重组缺陷的多模式深度学习模型：一项国际多队列研究

作者：R. Chen，上海交通大学医学院附属仁济医院

研究背景：准确预测HRD状态对于PCa的有效治疗至关重要。然而，传统基于基因测序的HRD检测方法昂贵且可及性差。本研究提出了一种多模式深度学习方法，结合临床信息、苏木精-伊红（H&E）染色的全玻片图像（WSIs）和多参数MRI图像以预测PCa患者的HRD状态。

研究方法：本研究纳入了来自PCa基因组图谱（TCGA-PRAD）队列的387例患者和来自三个医疗中心的中国队列179例患者（CPGEA队列）。通过深度学习模型建立病理学特征、放射学特征和病理放射学特征，并通过曲线下面积（AUC）进行评估。应用梯度加权类激活映射的病理特征预测可视化来识别与HRD相关的可解释特征。

研究结果：CPGEA组和TCGA-PRAD组中分别有36例（20.7%）和73例（18.9%）检测到HRD。使用LightGBM模型开发的病理学签名在外部验证中达到了0.815的AUC值。基于支持向量机的放射学签名在多中心5重交叉验证中AUC为0.833。基于Naïve贝叶斯算法的病理放射学签名在多中心5重交叉验证中AUC为0.933。不同的病理特征如高级别肿瘤、间质纤维化、炎症细胞浸润和筛状结构，均与HRD相关且可由病理学家解释。

研究结论：病理学特征、放射学特征和病理放射学特征在预测HRD状态方面显示出很高的准确性。这些特征可以作为临床的预筛选工具，帮助选择患者进行验证性基因检测。此外，本研究提出的框架在其他恶性肿瘤中也具有潜在的适用性。

Design, Synthesis, and Preclinical Study of Dual Inhibitors Targeting AR-Vs and PARP1/2 in Prostate Cancer Therapy

中文标题：前列腺癌治疗中靶向 AR-Vs 和 PARP1/2 的双重抑制剂的设计、合成和临床前研究

作者：Z. Sihan，华中科技大学同济医学院附属同济医院

研究背景：旨在设计合成靶向雄激素受体剪接变异体（AR-vs）和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的双重抑制剂，并验证其治疗转移性去势耐药前列腺癌（mCRPC）的有效性和安全性。

研究方法：通过改进AR-Vs N端结构域（NTD）靶向化合物AZD3514的结构，设计了靶向AR-Vs的小分子。以奥拉帕利为靶点，设计了PARP靶向小分子药物。研究探索了不同链长和不同刚性的连接体，确定了两种缓蚀剂分子的最佳组合。利用细胞活性测定和蛋白质免疫印迹技术对化合物进行了初步筛选。在细胞水平上评估细胞的迁移、侵袭和凋亡。检测AR-vs和PARP1/2下游蛋白的转录和翻译以验证双重抑制的方式和效果。对25只皮下注射奥拉帕利、恩扎卢胺及其组合（每组5只小鼠）的异种移植小鼠的肿瘤重量和大小进行了检测，并与正常对照组进行比较。监测小鼠体重和心、肝、肾功能的变化，以评价药物的安全性。

研究结果：对22RV-1、LNCaP和DU-145细胞作用48h后，AR-vs和PARP双抑制剂的IC50值分别为（2.2±0.2）μM、（1.8u±0.1）μM和（10.4±0.4）μM，均高于奥拉帕利和恩扎卢胺。细胞迁移、侵袭和凋亡实验结果表明，具有不同连接子的P25系列药物具有最强的双重抑制作用。在22RV-1、LNCaP和DU-145细胞系中，经20γM和10μM P25干预后，下游蛋白μH2Ax、p-Chk1和PSAmRNA和蛋白的表达水平均降低。与奥拉帕利布、恩扎卢胺及其联合用药组相比，在相同剂量模式下（20 mg/kg/剂，每周3次），双重抑制剂组的肿瘤体积分别缩小2.2倍、4.3倍和1.2倍。试验组和对照组小鼠体重、心、肝、肾功能均正常，未见明显药物毒性。

研究结论：靶向AR-V和PARP的双重抑制剂展现出对AR-V和PARP1/2靶点的有效抑制作用。与奥拉帕利和恩扎卢胺相比，它们在体内外对PCa细胞均表现出更强的杀伤作用，未来有必要进行进一步的综合评估以评估其安全性。

The presence of intraductal carcinoma of prostate is a risk factor for poor pathologic response in men with high-risk prostate cancer receiving neoadjuvant therapy

中文标题：前列腺导管内癌的存在是接受新辅助治疗的高危前列腺癌病理反应不佳的一个风险因素

作者：W. Binyu，南京大学医学院附属南京鼓楼医院

研究背景：探讨高危PCa患者活检中出现的前列腺导管内癌（IDC-P）与原发灶对新辅助治疗的病理反应之间的潜在联系。

研究方法：在2项前瞻性试验中，85例高危局部/局部晚期PCa患者在前列腺癌根治术前接受为期6个月的ADT联合多西紫杉醇或阿比特龙治疗，由2位经验丰富的病理学家重新审查了活检病理中IDC-P的存在。病理良好反应定义为病理完全缓解或微小残留病（MRD）＜5 mm。单变量和多变量Logistic回归分析包括临床和活检病理变量特征以确定预测病理反应不佳的危险因素。

研究结果：活检病理确诊35例存在IDC-P（41.2%），25例病理反应良好（29.4%）。多因素Logistic回归分析显示，PSA阳性（OR 3.592，95%CI 1.176~10.971，P=0.025）和活检组织中IDC-P阳性（OR 3.837，95%CI 1.234~11.930，P=0.020）与病理反应不佳显著相关。

研究结论：活检病理示IDC-P是预测原发PCa对新辅助治疗病理反应不佳的独立危险因素。

Melatonin inhibits tumor growth and metastasis by promoting NRF2-mediated iron death activated via increase of liquid-liquid phase separation behavior of androgen receptor in prostate cancer

中文标题：褪黑激素通过增加雄激素受体的液-液相分离行为促进 NRF2 介导的铁死亡，从而抑制前列腺癌的生长和转移
作者：X. Yi，四川大学华西医院

研究背景：晚期PCa缺乏有效的治疗方法，常伴有雄激素受体（AR）表达升高。褪黑素（Mel）是一种多功能吲哚胺类分子，具有抑制PCa细胞增殖的作用，但其具体机制尚不清楚。

研究方法：在体外和体内研究MEL在PCa中的作用，通过转录组测序、免疫共沉淀（Co-IP）、基因过表达和基因敲除实验探讨了其可能的作用机制。

研究结果：MEL抑制22Rv1和C4-2B细胞的增殖和转移，并逆转PCa细胞对恩扎卢胺的耐药性。体内实验表明，腹腔注射MEL可显著抑制皮下移植瘤的生长，延长小鼠的存活时间。在机制上，研究发现MEL干预有利于AR的液-液相分离（LLP）行为，激活的AR可以形成转录活性的凝聚体，蛋白质水平显著上调。激活的AR通过减少Nrf2的磷酸化来抑制Gpx4的表达，从而促进PCa的铁死亡。此外，激活的AR降低MCM家族（MCM2-10）的表达，抑制细胞周期，抑制细胞增殖。

研究结论：研究结果提示了MEL在PCa治疗中的应用前景，并为晚期PCa的治疗提供新思路。

Modified Retzius-sparing robot-assisted radical prostatectomy for cases with anterior tumor: a propensity score matched analysis

中文标题：改良ret-保留zius机器人辅助根治性前列腺切除术：倾向评分匹配分析

作者：J. Qian，南京医科大学附属鼓楼医院

研究背景：比较改良的Retzius-sparing机器人辅助根治性前列腺切除术（mRS-RARP）技术与传统的机器人辅助根治性前列腺切除术（Con-RARP）技术治疗PCa的效果，尤其在手术切缘阳性（PSM）率和尿失禁（UC）方面的差异。

研究方法：回顾性纳入由一位外科医生连续进行的193例接受mRS-RARP和473例接受Con-RARP治疗的PCa患者。使用9个变量进行倾向评分匹配后，对围手术期并发症、病理和UC情况进行比较。

研究结果：匹配后（每组n=193），两组间PSM无显著差异（mRS-RARP组16.1% vs. Con-RARP组15.0%，p = 0.779）。在拔管时和1个月时，mRS-RARP组的UC显著高于Con-RARP组（分别为24.9% vs. 9.8%，p < 0.001；29.0% vs. 13.5%，p < 0.001），但在3个月、6个月和12个月随访时差异不显著（分别为p = 0.261、0.832和0.683）。

研究结论：对于PCa患者而言，mRS-RARP似乎是安全切除肿瘤的方法，与传统方法相比，mRS-RARP方法在UC术后短期恢复方面显示出优势。

A prospective randomized controlled study on reducing positive surgical margin in robot assisted radical prostatectomy using holographic imaging intraoperative navigation guided intraoperative frozen section technology: Preliminary results

中文标题：采用术内导航引导术中冷冻切片技术对机器人辅助根治性前列腺切除术减少手术切缘阳性的前瞻性随机对照研究：初步结果

作者：X. Wang，北京医院

研究背景：分析比较全息影像术中导航引导的术中冰冻切片与传统机器人辅助根治性前列腺切除术（RARP）在减少主要病灶手术切缘阳性方面的效果。

研究方法：一项随机、单盲、平行对照的临床研究，前瞻性纳入T2a-T2c M0 PCa患者，患者前列腺MRI检查示病灶数≥1个，且经靶向活检出主要病灶证实为PCa，主要病灶距前列腺后囊或前列腺尖、底的距离＜5mm。所有患者均接受RARP，研究组在全息影像术中导航的引导下利用术中冰冻切片对主要病灶进行RARP，术中采用全息影像术中导航引导术中冷冻切片技术在主要病灶区域周围进行冰冻切片组织采样，并根据术中冰冻切片结果修改切除范围。对照组利用常规前列腺MRI进行RARP，术中不做冰冻切片。采用全切片评估前列腺标本，采用常规病理检查分析术中冰冻切片的组织。

研究结果：研究组24例，对照组27例，平均年龄分别为69.0±6.5岁和69.0±5.1岁（P=0.966）。前列腺特异抗原（PSA）平均值分别为10.4±6.6ng/ml和13.9±11.1ng/ml（P=0.189）。两组术前其他影像学特征，如影像学病变数量、影像学主要病灶大小、临床ISUP分级、临床T分期等均无显著差异，在术后病理分期、病理ISUP分级、术后并发症、病理病变数、病理主要大小、术后6周PSA、尿失禁恢复率等方面差异无统计学意义。研究组和对照组的手术切缘阳性率分别为25.0%和44.4%（P=0.147），主要病灶的手术切缘阳性率分别为12.5%和29.6%（P=0.138）。

研究结论：在全息影像术中导航的引导下利用术中冰冻切片进行RARP可有效降低手术切缘阳性率和主要病灶的手术切缘阳性率。

Impact of time interval between diagnosis and radical prostatectomy on treatment outcome

中文标题：诊断与根治性前列腺切除术之间的时间间隔对治疗效果的影响

作者：C.H. Yee，香港中文大学何善衡泌尿中心（中国香港）

研究背景：由于资源有限和PCa进展相对缓慢，从诊断到RARP之间的时间间隔可能会延长，团队研究了活检和机器人辅助的腹腔镜前列腺癌根治术（RALP）之间的时间间隔对肿瘤和功能结果的影响。

研究方法：一项在2008年10月至2017年5月期间对RALP患者进行的多中心回顾性研究，回顾有关RALP的活检和围手术期细节的资料。评估1年后的功能结果，多因素分析评估可能影响最终病理分期和生化复发（BCR）的因素。

研究结果：共纳入1407例接受RALP治疗的患者，963例患者在活检后＜6个月接受RALP，376例患者在活检后≥6个月接受RALP。两组pT3患病率（22.1% vs. 22.1%，p=0.826）、切缘率（25.1% vs. 29.0%，p=0.205）和1年可控率（68.8% vs. 69.7%，p=0.656）均无显著差异。Kaplan-Meier生存分析显示＜6个月组和≥6个月组的5年无复发生存率分别为81.0%（95%CI：78.5%~83.5%）和76.2%（95%CI：72.0%~80.6%）（p=0.050）。多因素分析显示，≥6个月组患者发生BCR的风险较高（调整后OR：1.38（95%CI：1.01~1.9），p=0.046）。

研究结论：诊断和手术之间的时间间隔对RALP术后肿瘤学结果有影响，若活检和RALP之间间隔≥6个月，则会增加BCR风险。

RARPKB: A Knowledge-guide Decision Support Platform for Personalized Robot-Assisted Surgery in Prostate Cancer

中文标题：RARPKB：用于前列腺癌个性化机器人辅助手术的知识指导决策支持平台

作者：J. Li, 四川大学华西医院

研究背景：RARP已成为PCa的关键手术方式。然而，临床病例的复杂性、PCa的异质性以及医生专业知识的局限性给RARP的理性决策带来了挑战。为应对这些挑战，团队组织建立了RARPKB在线平台，旨在为个体化治疗方案提供参考依据。

研究方法：在PubMed上进行检索确定在过去20年中RARP相关文献，收集、分类并归纳文献中记载的手术细节、患者信息、手术数据和各种统计结果。利用MySQL、DataTable、ECharts、JavaScript等工具，建立了知识导向的决策支持工具。使用ChatGPT-4和2种不同的评估量表对平台进行验证和比较。

研究结果：该平台共纳入583项研究，1589个队列，1,911,968名患者和11,986条记录，产生54,834个数据条目。知识导向的决策支持工具可根据输入患者的基线特征和手术信息提供个体化的手术计划建议和潜在的并发症提醒。与ChatGPT-4相比，RARPKB在真实性（100% vs. 73%）、手术规划匹配（100% vs. 53%）、个体化推荐（100% vs. 20%）、患者匹配（100% vs. 0%）和并发症提醒（100% vs. 20%）等方面表现优于ChatGPT-4。使用后，系统可用性量表平均得分为88.88±15.03分，RARPKB净推荐值为85分。

研究结论：团队推出了首个机器人辅助手术知识库RARPKB，重点关注PCa。RARPKB可协助制定PCa个体化、复杂的手术规划，为未来人工智能在临床中的应用提供了参考。

Evaluation of Chimeric RNA Expression in Urine Samples as a Non-invasive Method for the Detection and Molecular Classifi cation of Prostate Cancer

中文标题：评估尿液样本中嵌合 RNA 表达作为前列腺癌检测和分子分类的无创方法

作者：黄海，中山大学孙逸仙纪念医院

研究背景：目前PCa的诊断方法缺乏特异性，往往导致不必要的侵入性手术。本研究旨在评估尿液样本中嵌合RNA的表达，以此作为区分PCa患者和对照组的精准手段。

研究方法：尿液样本来自PCa（n=121）和非PCa（n=113）。采用定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）和琼脂糖凝胶电泳技术对234份样本进行分析，特异性对17种嵌合RNA分子进行标识。此外，在所有肿瘤样本中评估免疫组织化学标记物以辅助进行分子谱分析。

研究结果：在90%的PCa患者的尿细胞沉淀样本中检测到FAM-RPL嵌合RNA的存在，而在对照样本中仅为5%。基于肿瘤样本和尿液样本的分子分类显示出相当程度的一致性。对尿液样本的分析显示，PCa患者尿细胞沉淀样本FAM-RPL嵌合RNA的表达水平较高。

研究结论：利用尿样评估嵌合RNA的表达是PCa检测和分子分类的一种有前景的、易于使用的、可靠的方法。该方法对PCa的诊断性能非常高，并且可以使用非侵入性、自行采集的尿液样本进行分子分类。未来有必要通过更大规模的多中心评估进行进一步验证，以证实并探索尿液样本在PCa的早期检测和预后方面的潜力。

A Highly Sensitive Methylation Assay for Prostate Cancer Diagnosis

中文标题：用于前列腺癌诊断的高灵敏度甲基化测定

作者：X.Y. Zhong，华中科技大学同济医学院附属同济医院

研究背景：PCa是世界范围内男性发病率最高的肿瘤之一，精准诊断对患者的治疗和预后至关重要。然而，对于PCa的精准诊断，目前还缺乏准确、可靠、经济的方法。细胞游离DNA甲基化变异是液体活检中极具前景的肿瘤生物标志物，为此本研究分析PCa患者的DNA甲基化变异情况，并建立一种可用于PCa临床诊断的高灵敏度甲基化检测方法。

研究方法：使用生物信息学方法分析公共数据库中PCa患者的DNA甲基化，并筛选差异甲基化位点。用阻断链辅助甲基化特异性聚合酶链式反应的方法扩增亚硫酸氢盐处理的DNA，并用导链辅助酶/探针检测系统扩增信号。在此基础上，建立了优化DNA甲基化检测的三组分液体活检法。对55例PCa患者和24例健康体检者进行血/尿标本检测以评估该方法的临床应用价值。

研究结果：实验结果表明，三组分液体活检法的检出限达到0.002%。结合数据库分析的结果，研究构建了PCaGSTP1、HOXA7、ADCY4、AOX1、RASSF5和SFRP5的6个甲基化变异的检测方法，最终选择了GSTP1、ADCY4和HOXA7这3个位点用于PCa诊断平台设计。AOX1（P＜0.01）、ADC4、GSTP1、HOXA7和RASSF5位甲基化差异有统计学意义（P＜0.005）。此外，在PCa患者的液体活检中评估发现敏感性为89%，特异性为76%。此外，在该平台上进行一次检测的费用约为5美元（血样）或10美元（尿样），检测时间仅为5小时左右。

研究结论：研究成功开发了一种用于PCa诊断的高灵敏度甲基化检测方法，具有准确、高效和低成本的特点，该方法可以实现PCa的精准、无创早期诊断，大幅增强了液体活检的实用价值。

Neoadjuvant PD-1 inhibitor plus etoposide and cisplatin in neuroendocrine bladder carcinoma: a single-center, real-world study

中文标题：神经内分泌膀胱癌新辅助PD-1抑制剂加依托泊苷和顺铂治疗：一项单中心真实世界研究

作者：H. Chen，上海交通大学医学院仁济医院

研究背景：神经内分泌性膀胱癌（NEBC）是一种罕见但致命的膀胱癌亚型。新辅助化疗（NAC）被推荐用于侵袭性NEBC患者，但抗PD-1/PD-L1治疗在NEBC中的作用尚不清楚。这项单中心研究在真实环境中研究了新辅助PD-1抑制剂联合依托泊苷和顺铂化疗的作用。

研究方法：本研究共纳入13例自2020年以来经组织学证实的侵袭性NEBC且分期为T2-4 N0-1M0的患者。每个患者接受最多4个周期的新辅助化疗免疫治疗（NACI），NACI完成后4±2周内行根治性膀胱切除术。主要终点为病理完全应答（ypCR，由pT0N0定义）。为了比较NACI的生存结果，纳入分析在同一时期在同一中心接受NAC的6例患者。

研究结果：所有患者接受NACI治疗，完成了4个周期的新辅助治疗，并行根治性膀胱切除术和标准淋巴清扫术。病理完全缓解率为77%（10/13）。与接受NAC治疗的患者相比，NACI组在无进展生存率（HR 0.19，95%CI 0.04~0.91；p=0.02）和总生存率（HR 0.22，95%CI 0.05~1.05；p=0.04）方面均显著更优。安全信号与既往对尿路上皮癌的研究一致。10例患者（77%）和3例患者（23%）分别经历了治疗和免疫相关的不良事件（AE）。3例（23%）发生3级AEs，未观察到4级或5级AE，无患者因AE停止治疗。

研究结论：研究结果支持新辅助PD-1抑制剂加依托泊苷和顺铂治疗NEBC。

中文标题：揭开必要性的面纱：接受盆腔淋巴结清扫术（RCOpt）的（极）高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者是否应该接受盆腔淋巴结清扫术？——一项前瞻性队列研究

作者：Q. Lyu，南京医科大学第一附属医院

研究背景：虽然根治性膀胱切除术（RC）联合盆腔淋巴结清扫术（PLND）是肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗基石，但对于（极）高危的NMIBC患者而言，并发症的存在使其必要性成为一个仍待考量的问题。本研究旨在阐明（极）高危NMIBC患者在RC期间进行PLND的必要性。

研究方法：前瞻性研究，纳入自2021年1月以来诊断为（极）高危NMIBC且在MRI/CT扫描中未见淋巴结肿大（或淋巴结≤8 mm）的患者，随机分至RC+PLND组和单纯RC组。记录围手术期临床资料、术后90天的并发症和相关的医疗费用。主要终点为PFS和总生存期（OS）。

研究结果：该队列纳入81例男性和41例女性，在RC+PLND组（40例）中，患者中位年龄为66.5岁（IQR:57-73岁），包括17例高危和23例极高危。病理评估显示37例高级别和3例低级别，分期分布为Ta/Tis 6例，T1 34例。平均解剖了14个淋巴结，但未见呈阳性。在单纯RC组（55例）中，患者中位年龄为66岁（IQR: 59-73岁），分为36例高危和19例极高危。病理上，高级别51例，低级别4例，Ta/Tis 9例，T1 46例。与RC+PLND组相比，单纯RC组的手术时间（253±65min vs. 297±81min，P=0.004）和术中出血量（244±165ml vs. 303±220ml，P=0.142）显著减少。此外，单纯RC组术后住院时间更短（7.7±2.5天 vs. 10.2±5.7天，P=0.016），Clavien-Dindo Ⅲ级并发症的发生率更低（6.7% vs. 41.7%，P=0.06）。此外，在13.5个月的随访中（IQR: 4.4-20.4），两组的PFS和OS无显著差异。

研究结论：对于（极）高危NMIBC患者而言，RC联合PLND并未带来生存获益，且会增加并发症的发生率。

Protein Arginine Methyltransferases Refi ne the Classifi cation of Clear Cell Renal Cell Carcinoma with Distinct Prognosis and Tumor Microenvironment Characteristics

中文标题：蛋白精氨酸甲基转移酶反映了具有不同预后和肿瘤微环境特征的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的分类情况

作者：Y. Shiqi，复旦大学上海肿瘤中心

研究背景：以免疫检查点抑制物（ICI）为基础的免疫治疗的快速发展，开启了ccRCC抗癌治疗的新时代，但仅有一小部分慢性肾癌患者从ICI药物治疗中实现持久获益。蛋白质精氨酸甲基化在肿瘤相关的多种生物学功能中起着至关重要的作用，尤其是在肿瘤免疫中。然而，蛋白精氨酸甲基化在肾细胞癌中的临床意义和深入研究仍有待阐明。因此，构建蛋白精氨酸甲基化相关的预后标志有助于指导肾细胞癌患者更好的个体化临床治疗。

研究方法：基于对763例肾细胞癌标本（来自TCGA、CPTAC、EMBL和ICGC数据库）中8种蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）表达水平的多组学分析，研究建立了一个基于机器学习算法的评分系统以量化单个肾癌患者临床和免疫学特征的修饰模式，称为PRMTScore。此外，研究利用两个接受免疫治疗的外部临床队列（n=302）来验证PRMTScore系统的可靠性，并应用多重免疫组织化学方法（MIHC）对30例肾细胞癌标本进行细胞成分分析。通过对232例来自复旦大学上海肿瘤中心的标本进行蛋白质组学分析，从而验证PRMT5蛋白在肾细胞癌中的表达。最后，通过CCK-8、Transwell和伤口愈合实验来阐明PRMT5在体外肾细胞癌中的作用。

研究结果：共纳入763例具有多组学特征的ccRCC患者被分成两组（PRMT簇A和B），它们具有不同的预后、基因组变化、肿瘤微环境（TME）特征和基本生物学机制。随后构建了由SLC16A12、HRH2、F2RL3和SAA1组成的蛋白精氨酸甲基化相关预后标志（PRMTScore）。ccRCC患者的PRMTScore在预后、免疫和间质分数、免疫检查点的表达、免疫细胞丰度和免疫治疗反应等方面与慢性肾癌患者具有显著差异。此外，初步的研究结果揭示了PRMT5在ccRCC中的抑瘤作用，且PRMT5低信号显著预测了ccRCC的侵袭性预后和PD1+CD8+细胞的高丰度。

研究结论：研究构建了一个PRMTScore系统，该系统展现了强大的评估ccRCC患者预后、TME特征和免疫治疗反应的能力，同时，本研究为首次提出PRMT5在ccRCC中起抑癌作用的研究。

FOXM1D interacts with HCFC1 to regulate YY1-mediated transcription of immune checkpoint molecules in renal cancer

中文标题：FOXM1D与HCFC1相互作用，调节YY1介导的肾癌免疫检查点分子转录

作者：Y. Wang，复旦大学上海癌症中心

研究背景：FOXM1被普遍认为是一种与肿瘤发生发展密切相关的转录因子，FOXM1D是FOXM1的四种亚型之一。目前已证实FOXM1D在肿瘤细胞中具有重要作用，但在肾脏中的研究较少。研究推测FOXM1D可能通过蛋白间相互作用（调节PD-1的转录）来调节免疫细胞中免疫检查点的表达水平。

研究方法：研究分离健康人和肾癌患者外周血中的PBMC细胞和CD3+T细胞，并检测FOXM1D水平。研究构建了Jurkat-FOXM1D高表达细胞系并检测到PD-1的表达。质谱分析发现HCFC1可作为一种共转录因子发挥作用，研究检测了HCFC1与FOXM1D相互作用的特异性位点，并探索了FOXM1D如何通过HCFC1调节PD-1的转录水平。数据库预测YY1是PD-1的转录因子，因此研究还探索了HCFC1是否通过与YY1共同调控PD-1的转录，并进行动物实验。

研究结果：肿瘤患者PBMC和CD3+T细胞FOXM1D水平显著低于健康人。FOXM1D与HCFc1的相互作用部位主要位于HCFc1的N端1-380aa，FOXM1D可以影响HCFC1的成核作用。YY1过表达后，PD-1的mRNA水平显著上调，细胞表面PD-1的阳性细胞率显著增加。YY1过表达（基因敲除）后，PD-1+JKT细胞增加（减少）。YY1可以控制PD-1的转录和表达。研究发现，过表达或敲除FOXM1D后，YY1的表达水平没有显著差异。YY1和HCFC1在N端相互作用，并且YY1与HCFC1的N380区结合，与FOXM1D和HCFC1的结合部位相同。在免疫细胞中，FOXM1D通过与HCFC1的N端相互作用，抑制HCFC1进入细胞核，减弱HCFC1对YY1的转录激活，进而抑制PD-1分子的转录调控。与T细胞共培养后，786O和769P细胞培养上清液中的细胞因子发生变化，如上调的TNFa和下调的TGFa、TGFb1等。当前动物实验正在进行中。

研究结论：FOXM1D通过与HCFC1的N末端相互作用抑制HCFC1的核进入，减弱HCFC1对YY1的转录激活，进而抑制PD-1等多种免疫检查点分子的转录。上述发现为理解肿瘤免疫机制提供了新的理论指导。