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岁序更新    观往知未

近年来，在精神分裂症的新药研究方面有哪些令人兴奋的突破？这些新的研究发现是否为新治疗策略和干预方法提供了更多可能性？

精神分裂症是一个高致残性的疾病，多起病于青壮年，疾病呈慢性进行性发展，对患者和整个社会都带来了沉重的经济负担。精神分裂症的治疗以药物治疗为主，第一个治疗精神分裂症的药物于上世纪50年代初问世，这其实是一个意外的发现。

当时研究者偶然发现氯丙嗪能够治疗我们称之为阳性症状的幻觉、妄想等症状。在那个年代并没有有效的抗精神病药物，所以很多精神分裂症患者是封闭在精神病院的，他们很难回归到社会。氯丙嗪的发现能够治疗患者的症状，也能够让患者走出医院的大门，所以很多研究者就对氯丙嗪的作用机制展开了研究，同时也催生了一个新的学科——现代精神药理学。研究发现，氯丙嗪主要的功能是阻断了大脑中多巴胺受体发挥作用，因此，后期一些研究就提出了精神分裂症可能的病理机制就是大脑中多巴胺功能的亢进。

随着上世纪70-80年代新技术的问世，研究者发现精神分裂症患者不仅仅存在多巴胺功能的亢进，同时还有一些患者存在情感淡漠、活动减少、缺乏动机等阴性症状，这可能跟大脑中多巴胺功能低下是有关系的。

随着多巴胺功能假说的提出，一些新药研发就聚焦在多巴胺系统。上世纪90年代后期以及本世纪初期是抗精神病药物井喷的一个时代，这时候上市了一些和多巴胺阻断作用不完全一样的药物，这些药物被称为第二代抗精神病药。它们不同于氯丙嗪的作用是除了对多巴胺受体具有阻断作用，同时也对5-羟色胺受体具有阻断作用，这样就能缓解精神分裂症患者的部分阴性症状或者情感症状，也能减少精神分裂症在治疗中的不良反应。

随着第一代和第二代抗精神病药物在临床中的普遍应用，我们发现目前临床治疗还存在很大的挑战。例如，即使使用第二代抗精神病药物治疗，仍然有部分患者的认知症状、阴性症状等得不到全面的缓解，所以会影响到患者的个人功能以及生活质量。此外，药物在治疗中可能还存在一些不良反应，比如代谢综合征、椎体外系反应、泌乳素升高等等。因此，对于精神分裂症领域的新药研究一直没有间断。过去十年，国际上精神药物治疗取得了很大的突破，国内新药上市的速度可能比国际上略晚几年。那么，我总结一下最近10年国际上在精神分裂症领域的治疗进展，大体归纳为五个方面。

第一个方面是新靶点的药物研究。例如国际上最近上市的匹莫范色林，它是一种非多巴胺能选择性反向激动剂，作用于5-HT-2A受体，所以它可能对于精神分裂症的阳性症状、阴性症状都有效。另外还有卢美哌隆等等一些新型的抗精神病药。

第二个方面是新剂型的药物研究。以前有效的药物可能会制作成一个月的针剂长效剂型，还有三个月甚至半年的长效剂型。现在出现了经皮贴剂，还有经鼻吸入的抗精神病药。这些药物的上市可以减少患者的病耻感，增加治疗的依从性。

第三个方面的进展就是纯的新靶点。比如一些跟免疫相关的免疫机制方面的新靶点，痕量胺相关受体1（TAAR1）激动剂相关的化合物以及谷氨酸系统的药物，可能会改善认知和阴性症状。

第四个方面是合剂。我们知道奥氮平是一个很有效的抗精神病药，但是在治疗过程中可能会有体重增加的副作用，所以在国外已经上市的是一个奥氮平加塞米多酚的药物，这是一个阿片系统的调节剂，又能保持了奥氮平抗精神病的效果，而且还减少了代谢综合征的发生。另外一个合剂叫Kar-XT，它其实是作用于胆碱能受体M1和M4两种亚型的激动剂合剂，一方面能改善精神分裂症患者的认知症状，还可以减少外周消化道的一些不良反应。

第五个方面的进展就是数字医疗在各种精神疾病治疗的应用。对于精神分裂症领域也有一些数字医疗，比如可以改善患者的一些行为活动、心理功能，能鼓励患者与外界的互动，从而改善社会功能。

这些新进展我觉得会很快能够就引入中国，因为目前很多产品在我们中国都在进行临床研究。

随着精神分裂症研究的不断深入，您如何看待未来精神分裂症领域的发展趋势？是否有一些您期待的研究方向和突破？

其实精神分裂症的研究不仅仅是我们精神科一个专业的工作，因为现在很多新的研究技术、神经生物学的应用以及新技术的进展也用在了精神分裂症领域中。2015年开展的精准医学跟精神病理的结合开创了一个学科——精准精神医学。精神疾病的诱因非常多，现在认为是环境和遗传的交互作用，患者在生长过程中经历一些环境因素对发病也起到了非常重要的作用。

精神分裂症是多因素复杂疾病模式的一种疾病。患者患病以后，病情在外界环境因素以及内在生物因素的作用下，可进行性地发展。因此精准医学在精神分裂症研究中，可以升级大的样本，通过机器的学习以及模型的建设来寻找可能跟精神分裂症发病相关的一些危险因素，找到一些病理机制和生物标志物有助于提前识别与诊断，有助于确定精神分裂症核心的临床特征，这样我们就能抓住更有效的治疗靶点来针对病因进行治疗。

其次，我们还可以找到一些因素来预测精神分裂症的治疗效果，可能某些患者对某一个药物治疗有效，某些患者治疗以后会产生一些不良反应等等。所以我们期待这些新技术用在精神分裂症的研究中，它们有望寻找到精神分裂症起病的危险因素、病理机制以及新的靶点。这样的结合其实也催生了一些新学科，比如近几年计算精神医学在这基础上就有了很大的发展。这些学科的交叉融合其实对于精神分裂症病理机制的揭示、治疗新靶点的探索、综合治疗方法的制定都有帮助。所以精神分裂症不仅仅依靠药物治疗，还需要社会心理支持以及数字医疗的发展。

所以我还是很期待并且相信未来精神分裂症治疗手段更多样化，治疗效果会更好，这些治疗最终也能改善患者对治疗的体验，减轻病耻感，也能增加患者融入社会的可能性。