本品活性成分为醋酸奥曲肽。化学名称：醋酸奥曲肽化学结构式： #1 分子式 ：C49H66N10O10S2，nCH3COOH分子量 ：1019.3（按游离肽计）本品所含辅料为：粉末：甘露醇、DL-丙交酯-co-乙交酯共聚物；溶剂：羟甲基纤维素钠、泊洛沙姆188、甘露醇、注射用水。

化药及生物制品 >> 治疗肿瘤的药物 >> 激素类抗肿瘤药物

化药及生物制品 >> 代谢及内分泌系统药物 >> 垂体前叶激素类 >> 生长抑素类

化药及生物制品 >> 消化系统药物 >> 其他消化系统用药

?肢端肥大症用于下列肢端肥大症患者的治疗：—皮下注射善宁已充分控制病情。—不适合外科手术、放疗或治疗无效的患者，或在放疗充分发挥疗效前，处于潜在反应阶段的患者（见剂量/用法）?胃肠胰内分泌肿瘤伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤症状的患者，已经用皮下注射善宁治疗得到充分控制。—伴有类癌综合征特征的类癌。—血管活性肠肽瘤—胰高糖素瘤—胃泌素瘤/卓－艾综合征—胰岛素瘤（用于术前低血糖的控制和维持治疗）—生长激素释放因子腺瘤

（1）10mg，（2）20mg，（3）30mg[按奥曲肽C49H66N10O10S2计]

本品仅能通过臀部肌肉深部注射给药。重复注射应轮流选择左、右臀部肌肉。本品肌肉注射的使用方法指导仅用于臀部肌肉深部注射。药盒内容物 #1a1瓶本品粉末b1支装有混悬用溶剂的预充式注射器c1个用于药物复溶的药瓶适配器d1支注射用安全针头（19Gx1.5”）请仔细遵循下述操作步骤以确保本品在深部肌肉注射前准确配制。本品的配制有3个关键步骤。不遵循这些步骤可能导致无法正确给药。注射用包装必须达到与室温相同的温度。从冰箱中取出注射用包装，配制前需要直立放置在室温下至少30分钟，但不超过24小时。加入混悬用溶剂后，直立放置药瓶5分钟，以确保粉末充分浸湿。?浸湿后，水平轻晃药瓶至少30秒，直至形成均一的混悬液。本品混悬液仅在即将给药之前配制。本品必须仅由经过培训的医务人员进行给药。第1步??从冰箱中取出本品注射用包装注意：必须在注射包装放置到室温后进行配制。配制前将包装直立于室温中至少30分钟，但不超过24小时。注意：如需要，注射用包装可重新放回冰箱。 #2第2步??揭掉药瓶的塑料盖，用酒精擦拭橡胶塞。??揭掉药瓶适配器包装上的薄膜，但勿从包装中取出药瓶适配器。??手持药瓶适配器包装，将药瓶适配器放到药瓶上推到底，听到咔哒声则推行到位。??从药瓶适配器垂直移除包装。 #3第3步??拔掉装有混悬用溶剂的预充式注射器的保护帽，将注射器旋至药瓶适配器上。?缓缓推进柱塞，将所有混悬用溶剂转移至药瓶中。 #4 #5第4步注意：直立放置药瓶5分钟，以确保粉末充分浸湿。注意：因药瓶内呈现轻度超压状态而引起活塞柱向上移动,该情况属正常。??此时告知患者准备接受注射。第5步??完全浸湿后，确保注射器中的活塞一直向下推动。注意：保持柱塞处于受压状态，水平方向轻晃药瓶至少30秒，使粉末充分混悬成均一乳状混悬液。如果粉末并未充分混悬，再次轻晃30秒。第6步??用酒精棉擦拭注射部位。??倒置注射器和药瓶，缓慢抽回柱塞将药瓶中全部内容物抽至注射器中。??将注射器从药瓶适配器上旋开。第7步??将安全注射针头旋至注射器上。??轻晃注射器以保持均一乳状混悬液。??拔掉针头保护盖。??如有任何可见气泡，可轻弹敲注射器，将其排出。确认注射部位已消毒。??按照第8步立即进行注射。如有任何延误可能发生沉积。第8步??本品仅能通过臀部肌肉深部注射给药，而切勿静脉注射。??将针头以与皮肤呈90o的角度扎入左侧或右侧臀肌肉。??缓慢回抽柱塞以确保没有插入到血管中（如果刺入血管，更换另外一个注射部位）。??以稳定压力缓慢推进柱塞直至注射器完全排空。拔出针头并启动安全防护装置（如第9步所示）。 #6 #7第9步?可采用所示的2种方法中的一种启用安全防护装置：o在坚硬表面上下压安全装置的铰合部（图A）o或以手指按压铰合部（图B）?听到“咔哒”一声表示安全装置已正确启动。?立即处置注射器（回收至锋利容器回收箱内）。 #8 肢端肥大症对使用标准剂量皮下注射善宁?已完全控制的患者，本品的推荐初始剂量为20mg，每4周给药一次，共3个月。治疗可以在最后一次皮下注射善宁?后一天开始。此后剂量应当根据血清生长激素（GH）和胰岛素生长因子-1/促生长因子C（IGF-1）的水平以及临床症状决定。如果3个月后临床症状以及生化参数（GH和IGF-1）尚未完全控制（仍旧GH>2.5μg/L）时，剂量应当增至30mg，每4周给药一次。如GH□2.5μg/L，则继续使用20mg治疗，每4周给药一次。如果使用20mg治疗3个月后，GH的浓度持续低于1μg/L，IGF-1的浓度正常以及临床上肢端肥大症的可逆症状和体征消失，本品的剂量可降至10mg。鉴于如此低的剂量，要密切观察监测血清GH和IGF-1的浓度以及临床症状和体征。持续使用本品而未改变剂量的患者，应每6个月评价GH和IGF-1。对于不适合外科手术、放疗或治疗无效的患者，或在放疗发挥充分疗效前病情处于潜在反应阶段的患者，建议在开始上述使用本品治疗前，先短期使用皮下注射善宁?以评估奥曲肽治疗的反应和全身耐受性胃肠胰内分泌肿瘤已使用皮下注射善宁?治疗的患者：对于皮下注射善宁?能够控制症状的患者，建议本品的初始剂量为20mg，每4周给药一次。应继续维持原有皮下注射善宁?的有效剂量治疗至第一次注射本品后至少2周。从未使用皮下注射善宁?治疗的患者：建议开始使用本品治疗前，应短期（约2周）每日3次皮下注射善宁?0.1mg，以评估奥曲肽治疗反应和全身耐受性。剂量调整使用本品治疗3个月后，对于症状和生化指标已完全控制的患者，本品剂量可以降至10mg，每4周给药一次。使用本品治疗3个月后症状仅部分控制的患者，剂量可以增至30mg，每4周给药一次。使用本品治疗胃肠胰肿瘤期间，患者的症状可能加重数天。此时建议加用皮下注射善宁?，其剂量与使用本品之前相同。这对于治疗的最初2个月使血奥曲肽达到治疗浓度水平尤为重要。肾功能损害患者的使用当皮下注射善宁?治疗时，肾功能损害不会影响血奥曲肽的曲线下面积（AUC）。因此本品的剂量不必调整。肝功能损害患者的使用通过皮下和静脉途径给予善宁?的研究发现肝硬化患者的清除力可能下降，而脂肪肝患者则不然。鉴于奥曲肽较宽的治疗窗，肝硬化患者的本品的剂量不需调整。

安全性特征总结应用奥曲肽治疗时最常见的不良反应为胃肠道异常、神经系统异常、肝胆异常以及代谢和营养异常。本品临床试验中报道的最常见的不良反应为腹泻、腹痛、恶心、胃肠胀气、头痛、胆结石、高血糖及便秘。其他经常报告的不良反应包括为眩晕、局部疼痛、胆汁郁积、甲状腺功能不全（例如，促甲状腺激素（TSH）降低、总T4降低以及游离T4降低）、稀便、糖耐量减低、呕吐、乏力、以及低血糖。表1中列出了曾经在奥曲肽临床研究中报告的不良反应。临床试验报告的药物不良反应列表总结依照MedDRA系统器官分类对临床试验中报告的药物不良反应进行列表（表1）。在每个系统器官分类中，药物不良反应按发生率降序排列，发生率最高的反应列于第一项。此外，每个药物不良反应的频率分类依照以下惯例（CIOMSIII）进行：非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100,<1/10)、少见(≥1/1,000,<1/100)、罕见(≥1/10,000,<1/1,000)、非常罕见(<1/10,000)，包括独立报告。表1临床研究中报告的药物不良反应 #1来源于自发性报告和文献案例的不良反应报告以下不良反应均来自上市后使用中的自发性报告和文献案例报告。因为这些反应是来自规模不确定的人群中的自发报告，不能以此为依据确定发生率或建立与药物暴露的因果关系。依照MedDRA系统器官分类将不良反应进行列表。在每个系统器官分类中，药物不良反应按发生率降序排列。表2自发性报告的药物不良反应 #2 已有不良反应的描述胃肠功能紊乱和营养在罕见的情况下，可能出现类似急性肠梗阻的胃肠副作用，伴进行性腹胀、严重的上腹痛、腹部压痛和板状腹。虽然大便脂肪排出量可能增加，但目前无资料证实长期使用奥曲肽治疗会由于吸收不良而导致营养缺乏。胆囊及相关反应生长抑制素类似物已被证明能抑制胆囊收缩并减少胆汁的分泌，这可能导致胆囊异常或有沉淀。已报道长期皮下注射善宁治疗的患者中有15-30%的患者有胆石形成。一般人群（40岁-60岁）中的发病率约为5-20%。长期使用本品治疗的肢端肥大症或胃肠胰肿瘤患者的资料显示，与皮下注射的患者相比，使用本品治疗没有增加胆石发生率。治疗期间发生的胆囊结石通常是无症状的；有症状的结石症应当使用胆汁酸溶石治疗或手术治疗。胰腺炎有报道长期皮下注射善龙治疗的患者会因胆石症而导致胰腺炎的发生。有报道极少数患者在接受皮下注射善龙治疗后的最初几小时或几天内发生急性胰腺炎，在停药后消失。心脏疾病心动过缓是一种使用生长抑素类似物常见的不良反应。在肢端肥大症及类癌患者中观察到了心电图变化，例如QT间期延长、电轴偏移、早期复极、低电压、R/S转换、早期R波递增和非特异性ST-T波改变。由于许多存在此类问题的患者用药之前就患有心脏疾病，因此尚未确定这些事件与奥曲肽之间的关联性（参见注意事项）。超敏和过敏反应上市后已有关于超敏反应和过敏反应的报道。这些反应主要影响皮肤，很少影响口腔和呼吸道。有个别过敏性休克的报道。注射部位反应注射部位的反应包括疼痛、发红、出血、瘙痒、肿胀或硬化，这些不良反应已经在接受善龙治疗的病人中有所报道。然而这些事件中的大部分并不需要进行临床干预。血小板减少症血小板减少症在上市后曾被报道，尤其在接受善宁/善龙治疗的肝硬化患者中。该不良反应在停止本品治疗后可逆。

已知奥曲肽或制剂中任何成分过敏者。

一般由于分泌GH的垂体瘤有增大的可能，从而导致严重的并发症（如视野受限），因此要密切监察所有的患者，一旦发现有肿瘤增大的证据，建议改用其它的治疗方法。生长激素（GH）水平的降低和胰岛素样生长因子1（IGF-1）浓度恢复正常可能会恢复女性肢端肥大症患者的生育能力。如果必须使用奥曲肽治疗，那么治疗期间育龄期妇女需采取适当的避孕措施（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。使用奥曲肽长期治疗的患者需对甲状腺功能进行监测。心血管相关事件已报道有心动过缓的病例（频率：常见）。可能需要调整β受体阻断剂、钙通道阻断剂药物的剂量，或调整水和电解质平衡。胆囊和相关事件使用善龙治疗中常见的不良反应是胆结石，胆结石的发生也可能与胆囊炎和胆道扩张有关（见第7节不良反应）。仍建议在使用本品治疗前和治疗后约每隔6个月进行胆囊超声检查。糖代谢由于对生长激素、胰高血糖素和胰岛素的释放具有抑制作用，本品可能影响葡萄糖的调节。餐后葡萄糖耐量可能受损。有报道使用皮下注射善宁?治疗的患者，在某些情况下，长期给药可能导致持续高血糖的情况。也有发生低血糖的报道。对于胰岛素依赖的I型糖尿病患者，本品可能影响机体对血糖的调节功能，所需胰岛素治疗量可能会有所降低。皮下注射善宁治疗，对于非糖尿病患者和有部分胰岛素受损的II型糖尿病患者，可能导致餐后血糖升高，因此建议注意监测糖耐量以及相应降糖治疗。胰岛素瘤患者：由于奥曲肽对生长激素和胰高糖素分泌的抑制作用强于对胰岛素的抑制，且对胰岛素的抑制时间较短，因此奥曲肽有可能加重并延长低血糖的发作。应密切观察此类患者。营养某些患者中，奥曲肽可能改变膳食脂肪的吸收。在某些接受奥曲肽治疗的患者中已观察到维生素B12水平下降和Schilling’s检验异常。对于维生素B12缺乏的患者，在使用本品治疗期间，建议注意监测维生素B12水平。其他事项配伍禁忌本品微球剂型仅能单剂使用，而不能用其他物质稀释或混合。因此没有与其他溶液和物质的配伍数据记录。远离儿童视线，避免儿童误取。

妊娠尚未在孕妇中进行充分且良好对照的临床研究。上市后，肢端肥大症患者中妊娠且接受奥曲肽治疗的报告数量有限，而且有一半病例的妊娠结果未知。大多数患者在妊娠早期接受奥曲肽治疗，剂量范围为每天100至300µg的善宁®皮下注射，或每月20至30mg的善龙®肌肉注射。这些妊娠病例中大约2/3的结局为已知，这些女性选择在妊娠期间继续接受奥曲肽治疗。已知大多数病例报告分娩了正常的新生儿，但是也有一部分病例报告在妊娠早期发生自然流产，还有一部分报告了人工流产。在结局已知的妊娠病例中，没有出现因为应用奥曲肽而导致先天异常或畸形的病例。在善宁的动物试验中，未见奥曲肽的生殖毒性。在大鼠试验中观察到胎仔短暂的生长阻滞，可能是由于种属的内分泌特征所致（参见【药理毒理】）。孕妇仅在迫不得已的情况下方可使用本品（参见【注意事项】）。哺乳目前尚不清楚奥曲肽是否从人类乳汁中分泌。动物研究显示本品从乳汁分泌。使用本品治疗期间，妇女应该禁止哺乳。生育力尚不明确奥曲肽是否对人类生育力有影响。奥曲肽在高达1mg/kg体重/天的剂量下不影响雄性和雌性大鼠的生育力。

目前儿童使用本品的经验有限。

皮下注射善宁®的研究发现，65岁以上的患者的剂量不需要调整。因此这些患者也不须调整本品的剂量。

当本品与β受体阻断剂、钙通道阻断剂或调整水电解质平衡的药物联用时，可能需要调整上述联用药物的剂量（参见【注意事项】）。当本品与胰岛素、抗糖尿病药物联用时，可能需要调整联用药物的剂量（参见【注意事项】）。已发现奥曲肽可降低肠道对环孢素的吸收，也可减慢对西咪替丁的吸收。同时使用奥曲肽及溴隐亭，可以增加溴隐亭的生物利用度。少数发表的数据显示，生长抑素类似物由于对生长激素的抑制作用可能减慢通过细胞色素P450酶代谢的物质的清除。虽然尚不能断言奥曲肽具有这样的作用，但对同时使用主要通过CYP3A4代谢且治疗指数窄的药物，如奎尼丁和特非那定等时，应特别注意。

已经收到关于本品意外用药过量的数量有限的报告。本品每月剂量范围为100mg至163mg。报告的唯一不良反应是面部潮红。有报告称，癌症患者使用本品剂量达60mg/每月及90mg/每2周。这些剂量通常耐受性良好，但是曾经报告了以下不良反应：尿频、乏力、抑郁、焦虑、注意力不集中。如发现药物过量，须进行对症治疗。

肢端肥大症最初在肢端肥大症患者中进行了2个善龙剂量探索研究（SMSC201-E-01和SMSC202-E-00）。这些研究为前瞻性单剂量、双盲、随机、多中心研究，以评估肌肉注射善龙的以下剂量：10，20和30mg。参加本研究的患者为使用善宁每日3次进行预治疗并达到生长激素抑制的患者。入组的93名患者中，有78名“应答者”（在善宁皮下注射的预治疗中平均12小时GH血清浓度低于5μg/L）和15名患者为“部分应答者”（GH平均浓度降低至治疗前水平的约50%但未低于5μg/L）。主要疗效参数是平均12小时GH血清浓度。双盲研究SMSC201-E-01和SMSC202-E-00的结果显示善龙20和30mg剂量能够将GH水平从第14天起降低至5μg/L并持续至第42天。肌肉注射能够局部良好耐受并且不良反应分析显示了已知的奥曲肽胃肠道不良反应。为了证明善龙在肢端肥大症患者中的长期耐受性、安全性和有效性，在2个双盲试验之后各完成3个前瞻性、开放性扩展研究（SMSC201-E-02/-03/-04和SMSC202-E-01/-02/-03）。参加了SMSC201-E-01和SMSC202-E-00且对药物耐受良好的所有患者可在这些开放性扩展研究中继续接受善龙注射剂治疗。共有101名患者入组了这些研究，其中87名患者完成了所有扩展研究（即共接受28剂善龙）。研究者可对患者的剂量进行滴定以保证其达到最佳治疗效果（使用10、20、30mg或特殊情况下使用40mg的剂量）。基于单剂给药的药代动力学模型和奥曲肽的药代动力学的线性特征，两次注射之间间隔28天可以最佳地保证奥曲肽持续的稳态浓度。在扩展研究中的主要疗效终点为8小时GH血清浓度。这些扩展研究证实已知对皮下注射善宁有应答的肢端肥大症患者在接受肌肉注射10～30mg善龙的长期治疗中可以实现贯穿整个给药间隔的平均8小时GH水平的持续抑制。这些效果伴有IGF-1的显著降低以及肢端肥大症状的持续缓解。对于善龙的长期系统性耐受是良好的，不良事件的类型、严重程度和持续时间与既往接受善宁治疗和短期善龙治疗所报告的相似。GEP（胃肠胰）肿瘤善龙在GEP肿瘤中的临床试验计划为一项对照临床试验（SMSE351），该试验在皮下注射善宁可控制症状的恶性类癌综合征患者中进行。SMSE351研究为一项随机、双盲、多中心、前瞻性研究，比较三个剂量（10、20和30mg）的善龙每4周给药和开放标签的皮下注射善宁的有效性、安全性和耐受性。入组93名患者，其中80名患者完成研究。治疗成功、部分成功或治疗失败的评估基于类癌综合征症状控制的程度和时间（即在第20周和第24周末时，随机加入任一善龙治疗组的患者是否需要善宁进行补救治疗，或随机加入善宁组的患者中是否需要增加剂量）。在第5次（第20周）、第6次（第24周）注射善龙后以及在终点时观察到善龙的疗效水平与皮下注射善宁所达到的水平具有可比性（参见表12-1）。表3在SMSE351研究中治疗成功的患者总结（意向治疗人群） #1成功=无需使用皮下注射善宁或增加皮下注射的剂量部分成功=在前4周需要使用皮下注射善宁或增加皮下注射的剂量不超过2次且总天数不超过5天终点=最后一次未缺失的基线后评估在SMSE351研究中记录的数据显示善龙如皮下注射善宁在类癌综合征患者中治疗有效且良好耐受。中肠或原发灶位置不明的晚期神经内分泌肿瘤一项III期、随机、双盲、安慰剂对照研究（PROMID）证实，本品抑制了中肠晚期神经内分泌肿瘤患者的肿瘤生长。85名患者随机接受了本品30mg（n=42）或安慰剂（n=42）的治疗，每4周给药一次，共治疗18个月，治疗至出现肿瘤进展或死亡。入组本研究的患者须满足以下主要纳入标准：未曾治疗的患者；经组织病理学证实；局部不能手术切除或转移性的高分化肿瘤；功能活跃或不活跃的神经内分泌肿瘤/癌；原发肿瘤病灶位于中肠或原发不明但支持起源于中肠，排除原发病灶位于胰腺、胸部或其他部位者。主要终点是至肿瘤进展或至肿瘤相关性死亡时间（TTP），采用WHO标准进行中心影像片审阅。善龙?组在TTP上优于安慰剂，善龙?组和安慰剂组分别发生了26例和38例进展或肿瘤相关性死亡（HR=0.36；95%CI，0.21至0.61；p值=0.0001）（参见图1）。善龙?组中位至肿瘤进展时间为14.3个月（95%CI，11.0至28.8个月），安慰剂组为5.9个月（95%CI，3.7到9.2个月）。图1各治疗组至肿瘤进展时间的Kaplan-Meier曲线（全分析集） #2 功能性肿瘤患者（HR=0.41；95%CI，0.18至0.92）和非功能性肿瘤患者（HR=0.32；95%CI，0.15至0.66）中的疗效相似。根据预先计划的中期分析所观察到善龙?组的显著临床获益，研究停止了患者入组。在后续4.5年的随访后，善龙?对比安慰剂在总生存方面的风险比为0.86（95%CI：0.46,1.60），提示善龙?治疗有生存优势。但由于事件数量少，并且大部分安慰剂组患者选择接受生长抑素类似物随访治疗，因此应谨慎解释总生存的结果。本品在该试验中的安全性与已确立的安全性特征相一致。

2~8℃（置于冰箱中）保存，请勿冷冻。药瓶应置于外包装中以避光。注射当天应放置在25℃以下。配制后的本品溶液应当立即使用。

玻璃瓶，橡胶塞。1瓶/盒，内附1个装有2ml混悬用溶剂的预充式注射器、1个安全针头和1个药瓶适配器

36个月

进口药品注册标准：JX20170032

FDA妊娠分级：B

奥曲肽:L3