噻托溴铵化学名称：（1α, 2β，4β，5α，7β）3-恶-9氨翁三环[3.3.1.0]壬烷，7-[（羟基-二-2-噻吩乙酰）氧基]-9.9-二甲基，溴，一水合物。化学结构式： #1 分子式：C19H22NO4S2Br·H2O分子量：490.4（一水合物）辅料：苯扎氯铵、依地酸二钠、1M盐酸、注射用水。

化药及生物制品 >> 呼吸系统药物 >> 平喘药 >> M受体阻断药

本品适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD，简称慢阻肺，包括慢性支气管炎和肺气肿）及其相关呼吸困难的维持治疗，改善COPD患者的生活质量，能够减少COPD急性加重。

每瓶60喷，每喷含噻托铵2.5μg，药液浓度含噻托铵0.2262mg/ml。

本品只能吸入使用。成人的推荐剂量是通过Respimat。吸入装置每天相同时间吸入一次，每次吸入2揿。不应超过推荐剂量使用本品。特殊人群：老年患者可以按推荐剂量使用本品。伴有肾功能不全患者可以按推荐剂量使用。然而，与其他主要经肾脏排泄的药物一样，对于中到重度肾功能不全患者（肌酐清除率≤50ml/分钟），应对噻托溴铵的应用予以密切监控（参见【注意事项】）。伴有肝功能不全患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵（参见【药代动力学】）。COPD通常不发生于儿童。有关儿科患者使用本品的安全性与有效性尚无定论。请仔细阅读并按照说明使用药瓶插入及使用前准备第一次使用前请遵照一下第1至第6步:1.盖上防尘帽，按下保险扣（E），拔出透明底座（G）。2.从盒中取出药瓶（H），将细小的一端插入吸入器，直到发出咔哒声后使其良好对位。轻轻将药瓶抵紧，使其完全进入（2b）。药瓶一旦插入吸入器后就不要再将其拆下。3.重新安装透明底座（G）。不要再拆卸透明底座。药瓶插入及使用前准备药瓶插入及使用前准备(7张)Respimat吸入装置初次使用前的准备4.手持Respimat吸入装置至直立位，盖上绿色防尘帽（A）。按标签上红色箭头所示方向将透明底座（G）旋转半周，直到其发出咔哒声响。5.将绿色防尘帽（A）充分打开。6.将Respimat吸入装置指向地面，按下药物释放按钮（D）。盖上绿色防尘帽（A）。重复4、5、6步，直到可以喷出水雾。之后，再重复4、5、6步三次，完成吸入器使用前的准备。现在就可以开始使用您的Respimat吸入装置了这些步骤不会影响可供您使用的药物剂量。做好准备后，本品仍可以提供30个剂量（即60揿）的药物。Respimat吸入装置的使用I.直立位手持Respimat吸入装置，盖上绿色防尘帽（A），以防药物意外释放。按标签上红色箭头所示方向将透明底座（G）旋转半周，直至其发出咔哒声响。II.将绿色防尘帽（A）充分打开，并发出啪嗒声响。缓慢而充分地呼气，然后用嘴唇含住吸嘴末端，但不要堵住通气孔（C）。将Respimat吸入装置指向咽喉后部。用嘴缓慢地深吸气的同时按下药物释放按钮（D），然后继续缓慢而尽可能长时间地吸气，并屏住呼吸10秒钟或在可耐受的范围内尽量长时间地屏住呼吸。III.重复步骤I和II，共吸入两揿以达到一个完整剂量。每天只需使用一次Respimat吸入装置Respimat?吸入装置的使用盖上绿色防尘帽，下次使用Respimat吸入装置时再打开。如果使用的Respimat吸入装置超过7天没有使用，可以先朝地上释放一揿。如果超过21天没有使用，需重复步骤4至6直到看到水雾出现，然后再重复4至6步骤三次。何时需要新的噻托溴铵喷雾剂本品内含30天（60揿）的使用剂量。药量指标计可以大致显示剩余药量。当指针进入红色区域，表示大约还剩余7天的药量（14揿）。这时就需要去准备更换一个新的噻托溴铵喷雾剂。何时需要新的噻托溴铵喷雾剂何时需要新的噻托溴铵喷雾剂当药量指标计指针到达红色区域顶端时（即30天（60揿）剂量的药物已经用完），表明雾化吸入器已经用空，此时，Respimat吸入装置将自动锁住。底座将不能再旋动。自初次使用本品三个月后，即使药物尚未用完也应当丢弃。Respimat吸入装置的保养只需使用湿布或湿棉纸清洁吸嘴，包括吸嘴中的金属部的金属部分，每周至少一次。吸嘴上如有轻微褪色不会影响Respimat吸入装置的性能。如有必要，可以用湿布擦拭Respimat吸入装置的外壳。

1.概述在共有906例患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验中，最经常发生的不良反应为口干。大约14％的患者发生口干。口干反应通常较轻微且随着持续治疗该反应会消失。2.下表所列的是该种不良反应的报告率，这些资料来自患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验（根据WHO器官系统分级）不良反应频率全身过敏反应：少见（即＞0.1%，＜1%）胃肠道系统失常：口干非常常见（即＞10%）便秘常见（即＞1%，＜10%）心率和节律失常：心动过速少见（即＞0.1%，＜1%）心悸少见（即＞0.1%，＜1%）抵抗力系统失常：念珠菌感染常见（即＞1%，＜10%）呼吸系统失常：鼻窦炎常见（即＞1%，＜10%）咽炎常见（即＞1%，＜10%）泌尿系统失常：排尿困难少见（即＞0.1%，＜1%）尿潴留少见（即＞0.1%，＜1%）所有列为常见的不良事件均指与安慰剂组相比报导发生频率超过1%至2%。上市后经验:已收到关于恶心、声音嘶哑和头晕的自发性不良反应报告。3.关于个别严重和/或经常发生的不良反应COPD患者抗胆碱能治疗最常见的不良反应为口干。大部分病例口干症状较轻微。总的来说，口干发生在治疗后的第3至第5周。口干症状通常在患者持续治疗后消失。在906名患者用药1年的临床试验中，因口干不良反应而终止试验的有3名患者（占总治疗患者数的0.3%）。在用药1年的临床试验中，个别病例所报告的严重且持续的不良反应为便秘和尿潴留。尿潴留只见于有易患因素的老年男性（如前列腺肥大）。应用噻托溴铵后有个别病例发生室性心动过速和房颤，通常见于易感病人。和所有吸入治疗一样，噻托溴铵可能引起吸入刺激导致的支气管痉挛。自发性不良反应报告的过敏反应包括血管性水肿、皮疹、风疹和皮肤瘙痒。4.不良反应的药理学分类有许多器官系统和功能是受副交感神经系统控制的，因此易受抗胆碱能制剂的影响。全身性抗胆碱能作用可能有关的不良反应包括口干、咽干、心率增加、视力模糊、青光眼、排尿困难、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴铵患者可能发生上呼吸道刺激现象。口干和便秘的发生率随年龄增长而增加。

1.禁用于对噻托溴铵或本品所含有其它成分如乳糖过敏者。2.禁用于对阿托品或阿托品衍生物过敏者。

本品作为一种每日一次维持治疗的支气管扩张剂，不应用于支气管痉挛急性发作的初始治疗，即不应用作抢救治疗药物。吸入本品药液后可能发生速发型超敏反应。与其他抗胆碱能药物一样，本品应慎用于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻患者。吸入药物可能会引起吸入性支气管痉挛。伴有明确心律不齐的患者应当慎用本品。在伴有中到重度肾功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）患者中，血药浓度随肾功能的降低而增高，故在这些患者中，仅应在预期获益超过潜在风险时使用本品。目前尚无重度肾功能不全患者长期使用本品的经验（参见【药代动力学】）。必须提醒患者避免让药物喷雾进入眼内。应告知患者药物进入眼内可能引发或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不适、暂时性视力模糊。视觉晕轮或彩色影像并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿。如果出现任何上述征象，应停用噻托溴铵并立即咨询医疗专业人士。已经观察到抗胆碱药物治疗中会出现口干症状，长期口干与龋齿可能有关。本品每日最多使用1次（2揿）（参见【药物过量】）。本品的药瓶只能和Respimat。吸入装置一起使用。

尚无妊娠状态下使用本品的临床资料。动物研究已经显示了与母体毒性有关的生殖毒性（参见【毒理学研究】）。尚不明确人类是否存在上述潜在风险。因此，本品应只在具有明确适应症的情况下用于孕妇。尚未明确噻托溴铵在人类是否会分泌到乳汁中。尽管针对啮齿类动物的试验显示仅有少量噻托溴铵分泌进入乳汁，但是不推荐在哺乳期使用本品。噻托溴铵是长效化合物。在决定继续或中断哺乳，还是继续或中断本品治疗时，应权衡母乳喂养对婴儿的受益和噻托溴铵治疗对该女性的受益。

尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。参见【用法用量】。

老年患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。参见【用法用量】。

尽管未进行过正式的药物相互作用研究，但噻托溴铵吸入性粉末与其它药物同时使用未发现不良反应，这些药物包括拟交感的支气管扩张剂，甲基黄嘌呤、口服或者吸入性甾体类药物等，为通常用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的药物。噻托溴铵与其它抗胆碱能药物合用未过行过研究，因此不推荐与其它抗胆碱能药物合用。

高剂量的噻托溴铵可能引起抗胆碱能的症状和体征。健康志愿者单次吸入达340微克的噻托溴铵后未出现全身性的抗胆碱能不良作用。口干/咽喉干燥和鼻粘膜干燥的发生率呈现出剂量依赖性（每天10-40微克）的特点，此外，当健康受试者吸入多达40微克噻托溴铵溶液，用药14天内除了唾液量自第7天以后明显减少以外，未见其他与本药相关的不良反应。在6项长期研究中，COPD患者每天吸入10微克噻托溴铵，用药4至48周，未见明显不良反应。由于疏忽而经口服入噻托溴铵胶囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。

III期临床研究包括两项为期1年，两项为期12周，两项为期4周的随机双盲研究，共纳入2,901名COPD患者（其中1038名接受了5微克噻托溴铵的治疗）。其中为期1年的研究计划包括两项安慰剂对照试验。两项为期12周的临床试验均采用阳性药物（异丙托溴铵）与安慰剂对照。全部6项研究均包含肺功能检测。此外，两项为期1年的研究包含了呼吸困难的健康项目监测，健康相关生活质量以及对急性发作的疗效等内容。在上述研究中，与安慰剂相比，每天一次吸入噻托溴铵喷雾剂可以在首次使用30分钟内明显改善肺功能（第一秒用力呼气量与用力肺活量）。肺功能改善效果可以平稳维持24小时。在一周内可以达到稳定的药效学效果。根据患者每日的测量记录，本品显著改善早晨和夜间的PEFR（呼气峰流速）。与安慰剂对比，应用本品可以减少使用支气管扩张剂急救的次数。给药期间，噻托溴铵喷雾剂的支气管扩张效果可维持满48周，未见药物耐受表现。图1：第1天与第337天各个时间点（给药前后）平均第一秒用力呼气量升）（来自两项为期1年的平行分组试验的综合数据）*图1图1*均数根据研究中心、吸烟情况、基线疗效作了校正。共有545名噻托溴铵喷雾剂组患者与434名安慰剂组患者完成第337天的试验。其他患者取最后一次观测数据或最差一次观测数据。图2：第1天与第85天各个时间点（给药前后）平均第一秒用力呼气量（升）（来自两项为期12周的平行分组试验的综合数据）*图2图2*噻托溴铵喷雾剂组、异丙托溴铵组与安慰剂组分别共有155、142和152名患者完成了第85天的试验。其他患者取最后一次观测数据或最差一次观测数据。图3：第29天各个时间点（给药前后）平均第一秒用力呼气量（升）（来自两项为期4周的交叉研究205.249与205.250的综合数据）*图3图3*均数根据研究中心、患者（研究中心内的）、周期、基线疗效作了校正。数据不全患者取最后一次观测数据或最差一次观测数据。完成临床试验的患者均接受全部3项治疗。一个对两项随机、安慰剂对照、交叉临床研究的综合分析显示：由数据来看，治疗4周后，噻托溴铵喷雾剂（使用剂量5微克）的支气管扩张作用在数值上高于噻托溴铵粉吸入剂（使用剂量18微克）。为期1年的长期临床试验得到以下健康相关的预后结果：(a)噻托溴铵喷雾剂能明显改善呼吸困难（使用短暂呼吸困难指数（TDI）评价），此作用可在治疗期间始终维持。(b)患者的生活质量评价（使用圣乔治医院呼吸问卷（SGRQ）测评）显示：噻托溴铵喷雾剂可以对COPD社会心理状况、受COPD影响的活动以及由COPD症状引起的精神痛苦产生积极作用。在两项为期一年的研究终末，在平均总分的改善方面，噻托溴铵喷雾剂明显优于安慰剂，而且疗效持续整个治疗期间。(c)噻托溴铵喷雾剂能够显著减少COPD急性发作的次数，并延缓COPD首次急性发作的时间。在一项为期1年的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，1939名患者使用噻托溴铵喷雾剂，1953名患者使用安慰剂。试验期间，患者可以使用除吸入型抗胆碱药以外的所有呼吸系统药物（即长效β受体激动剂与吸入型激素）。结果显示：与安慰剂相比，噻托溴铵喷雾剂治疗可使COPD急性发作风险降低31%（95%CI:23%-37%；p<0.0001），COPD急性发作导致住院的风险降低27%（95%CI：10%-41%；p=0.003），COPD急性发作减少了21%（95%CI:13%-28%；p<0.0001）．COPD急性发作导致的住院减少19%（95%CI:7%～30%；p=0.004）。在中国亚组中，共随机入组338例患者，其中噻托溴铵喷雾剂167例，安慰剂组171例。总的来说，因为参加研究的中国患者以及和COPD急性加重相关的样本量较小，不适合采用在整体临床试验中应用的众多分析方法分析。然而，噻托溴铵喷雾剂组COPD急性加重的患者数量（90例）比安慰剂组（128例）少。使用一般线性回归模型并假设符合泊松分布，每个病人年急性加重相对率（95%CI）（噻托溴铵喷雾剂/安慰剂）为0.69（0.50，0.93），p=0.0164。同样地，噻托溴铵喷雾剂组至少出现一次COPD急性加重的患者为58例，而安慰剂组为83例。采用Logistic回归分析所得到的95%CI为0.55（0.35，0.85），p=0.0076。一项回顾性汇总分析包含了三项为期1年和一项为期6个月的临床试验，共包括了6,096位患者，均使用噻托溴铵喷雾剂并以安慰剂为对照；在计划治疗期间，使用噻托溴铵喷雾剂治疗的患者的全因死亡率（68例，发病率为每100病人年2.64例）数值上高于安慰剂组（51例，发病率为每100病人年1.98例），发病率的率比（RR）为1.33（95%CI:0.93-1.92）。包含但不仅限于呼吸系统合并药物治疗、人口统计学因素和基线期心脏疾病的亚组分析显示，死亡率的不平衡在已知患有心律紊乱性疾病的患者中被观察到。在一个为期1年的临床试验（205.372）中，中国亚组中使用噻托溴铵喷雾剂治疗的患者和安慰剂组的患者的致死性事件的发生率分别为每100病人年2.63例和2.56例（每组各4例死亡病例，在这个较小的亚组中并未观察到死亡率的不平衡）。然而，因为分析是回顾性的、多重比较，而且亚组患者数目较小，所以这些分析有一定局限性。在另一项汇总分析中，研究时间超过4周，共包含了17,014位患者，分别使用噻托溴铵粉吸入剂或安慰剂，全因死亡率的率比为（RR）0.85（95%CI:0.75-0.97）。存在于粉吸入剂和喷霉剂两种剂型之间的全因死亡率风险的明显差异的原因尚不明了，解读的时候应该谨慎对待，它还可能反映临床试验相关的因素或结果的变异。

密封。

2.5μg*60揿/瓶(一个Respimat吸入装置和一个4.5ml药筒)。

24月

注册证号H20150002