Shimosaka教授，您本次大会重点分享了免疫细胞治疗的价值及外泌体的创新应用。对比传统活细胞疗法，外泌体在制备工艺、安全性、储运条件及临床落地方面有哪些独特优势？外泌体平台如何与现有T细胞治疗形成协同，拓展临床应用场景？

外泌体在当代免疫治疗中的应用是一个至关重要的科学命题。我们团队在该领域的研究始于20世纪90年代末，彼时我们致力于探索树突状细胞（DC）的最优活化策略，并发现单一抗原疗法始终难以规避抗原逃逸这一核心难题。因此我们尝试采用多抗原联合策略，但树突状细胞的转染效率极低，仅为5%-10%，且在多抗原转染体系中无法实现单个细胞对所有靶抗原的同步摄取。正是在这一技术瓶颈下，我们发现外泌体能够向多种免疫细胞传递生物信号，这一发现成为我们外泌体研究的重要起点。

最初我们尝试通过活化树突状细胞并收集其分泌的外泌体，但并非所有外泌体均能有效负载靶抗原。经过技术攻关，我们最终建立了一种外泌体直接抗原负载技术，制备出可同时携带多种抗原的树突状细胞来源外泌体，成功克服了抗原逃逸问题。在我们的研究中，单个外泌体最多可负载5种不同抗原。我们随后比较了两组实验：一组接受抗原负载的树突状细胞外泌体，另一组接受未负载抗原的树突状细胞外泌体。结果显示，只有负载特异性抗原的外泌体能够向全谱系免疫细胞传递活化信号，这也构成了外泌体技术的第一个核心优势：多抗原同步递送能力。

第二个关键发现是，不同细胞来源的外泌体具有显著的靶向特异性差异：树突状细胞来源的外泌体可以将信号传递给多种类型的免疫相关细胞，而T细胞来源外泌体仅能特异性激活T细胞。因此，我们提出假说：尽管外泌体由多种细胞产生，但特定细胞来源的外泌体具有天然的细胞靶向性。

外泌体的另一大优势体现在生产与安全性层面。与活细胞疗法不同，细胞制剂无法进行终端灭菌，而外泌体体积更小，可以进行无菌过滤，从而消除微生物污染的风险。此外，外泌体制剂稳定性好，易于冷冻保存与长途运输，这是两个非常重要的实用优势。我们也曾尝试开发通用型外泌体产品，但目前外泌体仍存在一定的人类白细胞抗原（HLA）限制，临床应用仍以自体树突状细胞来源外泌体为主，这也是未来需要攻克的技术难点。

黄河 教授

Akihiro Shimosaka 教授

Clare教授，您本次大会分享了双特异性试剂赋能CD19 CAR-T攻克实体瘤的研究。CD19 CAR-T在血液肿瘤中已非常成熟，但始终难以突破实体瘤。能否请您介绍双特异性适配器策略如何实现CD19 CAR-T对实体瘤的靶向重定向？该策略能针对性破解抗原异质性、肿瘤微环境抑制等哪些核心瓶颈？

我们的研究发现，CD19 CAR-T细胞的抗肿瘤活性显著优于其他靶点的CAR-T细胞。为何CD19 CAR-T在血液肿瘤中疗效卓越，而靶向其他抗原的CAR-T 在实体瘤中却疗效不佳，这一直是领域内长期有待解决的科学问题。

机制研究表明，CD19 CAR-T细胞能够与靶癌细胞形成结构完整且功能稳定的免疫突触，进而触发强效且持久的细胞内活化信号，最终实现对靶癌细胞的高效特异性清除。基于这一发现，我们提出：能否将这一目前抗肿瘤活性最强、临床应用最成熟的CAR平台拓展至实体瘤治疗领域？但核心障碍在于，绝大多数实体瘤细胞表面不表达CD19抗原，而这一抗原仅特异性表达于B细胞谱系及B细胞来源的恶性肿瘤细胞表面。

基于团队在双特异性抗体开发方面的丰富经验，我们开发了一类被称为“适配器”的双特异性分子。这一概念类似于日常使用的接口适配器，通过分子桥接实现不同系统的兼容。我们设计的适配器一端可特异性结合CD19 CAR的胞外结构域，另一端识别实体瘤表面的特异性抗原，从而将已有的CD19 CAR-T细胞精准重定向至实体瘤病灶。

“适配器”策略

该项目初期面临诸多挑战，其中重组人CD19抗原的制备难度远超预期。然而，借助AlphaFold等先进蛋白质结构预测技术与蛋白质工程手段，我们最终优化出多个版本的适配器分子。临床前研究显示，该策略可使CD19 CAR-T细胞在小鼠模型中完全清除实体瘤。

该策略的一个主要优势在于，可以通过已经在临床上获批并广泛应用的CD19 CAR-T细胞来治疗实体瘤，大幅降低研发成本与时间周期。未来我们将从两个方向推进研究：一是整合现有CD19 CAR-T细胞改进方面取得的出色成果，如您团队在增强CAR-T效力、降低毒性方面的工作，进一步提升实体瘤治疗效果。二是将适配器技术与其他创新CAR平台相结合，例如Vδ CAR-T细胞技术，这类细胞具有极低的毒性和体内长持久性。正如您在报告中展示的，还可以改造CAR-T细胞使其分泌双特异性抗体，因此我们也在探索能够持续分泌适配器的基因工程化CAR-T细胞，以实现对实体瘤的长效靶向。

您的研究成果令人印象深刻。这种适配器策略能够使CD19 CAR-T或其他CAR平台灵活靶向实体瘤的不同表面标志物。您认为我们是否可以整合细胞因子分泌型CAR-T、装甲CAR-T与适配器技术等多种技术路线，进一步提升实体瘤免疫治疗的疗效？

感谢两位专家的精彩讨论。众所周知，临床转化对于细胞疗法至关重要。我们团队长期深耕细胞治疗临床转化领域，聚焦非病毒载体制备的CAR-T、诱导多能干细胞（iPSC）来源免疫细胞等新技术的临床落地。结合国内大量实践来看，技术标准化制备、监管合规体系、患者可及性，是全球细胞治疗领域共同面临的核心挑战。

亚洲细胞治疗组织早在2010年就开始倡导为细胞疗法建立专门的监管框架。我们一直强调，监管不应超前于科学技术，监管机构和研究人员需要密切合作。这一理念已被多个亚洲国家采纳，我们正在推动建立区域协调统一的监管体系，以实现更便捷的临床数据共享与监管审批互认。

我们欣喜地看到，包括中国在内的多个亚洲国家正在调整监管政策。例如日本监管机构现已认可其他国家的临床数据，不再强制要求所有创新疗法均在日本开展重复临床试验。这一改革具有里程碑意义，它打破了地域壁垒，使患者能够更早获得全球前沿的治疗手段，所有审批决策均严格基于临床数据的质量与可靠性。

日本还建立了完善的有条件批准制度，基于可靠替代终点数据获批的创新疗法，可纳入日本公共医疗保险体系。这一机制既让患者第一时间用上前沿治疗，也大幅降低了境外开发者的市场准入成本，无需额外开展本地临床试验即可进入日本市场。我们期待这种科学高效的监管模式能够在更多国家推广应用。

此外，亚洲人群在遗传背景上具有较高的相似性，尤其是在细胞治疗领域，一个亚洲国家的临床数据通常可用于支持其他国家的监管审批，这为区域监管互认提供了坚实的科学基础。

关于外泌体的监管，我最关注的问题是不同细胞来源外泌体的功能特异性差异。正如我之前提到的，特定细胞来源的外泌体仅能向有限的细胞类型传递信号，这一生物学特性需要在产品开发与监管审批中得到充分考量。

任何拟用于人体的创新生物分子，在进入临床试验前必须获得充分的安全性数据及初步疗效证据，这是所有生物医学产品研发不可逾越的黄金准则，必须得到严格恪守。然而当前许多国家对于外泌体用于美容抗衰领域的监管都非常宽松。各类未经科学验证的抗衰老外泌体产品泛滥成灾，既无统一的质量标准，也缺乏安全性评估，已在多个国家引发严重的临床不良事件，这一行业乱象亟待规范。

在医疗应用方面，尽管外泌体在退行性疾病治疗中显示出一定潜力，但必须明确的是，退行性疾病治疗需要祖细胞、生长因子和支持性微环境。外泌体仅能传递信号诱导内源性细胞反应，无法单独替代整个再生过程，因此单靠外泌体难以治愈大多数退行性疾病。

Clare教授，在澳大利亚的研发与临床转化体系中，您团队的双特异性CAR-T创新策略，从基础研究走向临床应用，目前面临的核心技术壁垒和转化障碍分别是什么？

目前确实存在一些次要的技术挑战，但并不存在不可逾越的障碍，因为双特异性抗体与CAR-T细胞均已在临床得到广泛应用，我们的策略本质上是对两项成熟技术的创新性整合。

但当前最大的转化瓶颈是治疗成本。CAR-T细胞疗法目前价格高昂，在澳大利亚单疗程治疗费用约为60万澳元；中国的治疗成本可能会相对更低一些，但从全球范围来看，细胞治疗仍是一种极其昂贵的医疗手段。尽管澳大利亚已将多数获批CAR-T产品纳入政府医保，但有限的公共医疗资金给医保体系带来了沉重的财政负担。因此，大幅降低细胞治疗成本、提升患者可及性，已成为全球行业共同面临的紧迫任务。

您团队的技术创新具有巨大的临床应用潜力，有望降低成本并扩大对实体瘤和血液系统恶性肿瘤的适用性。我们期待看到更多的临床研究数据，推动这一创新技术早日惠及全球患者。

再次感谢两位国际专家的精彩分享。通过今天的对话，我们清晰看到全球细胞治疗领域三条互补共生的创新路径：日本以外泌体新型平台突破传统细胞治疗的应用局限；澳大利亚通过双特异性靶向创新，破解CAR-T实体瘤治疗核心难题；中国依托丰富临床资源，持续推进各类细胞治疗技术的标准化落地与快速临床转化。

三国技术各有所长、优势互补，也充分体现了全球细胞治疗融合创新的发展大势。未来，我们期待深化亚太地区的学术交流、技术融合和标准共建。在Shimosaka教授领导的亚洲细胞治疗组织的支持下，我们希望通过前沿创新推动临床诊疗进步，促进全球细胞免疫治疗的高质量、标准化发展，最终造福更多癌症患者。