秦叔逵教授：谢谢CCMTV对临床肿瘤学诊疗和研究进展的关注和推广！一年一度的美国ASCO大会的确是全球最高水平的肿瘤学大会，全世界的专家学者都非常重视，每年参会人数众多，今年注册参会人数高达52000人，学术影响巨大而广泛。KN035-CN-005研究是一项一线治疗不可切除的局部晚期或转移性胆道癌（BTC）的前瞻性、随机、阳性药平行对照、开放标签的全国多中心Ⅲ期关键性临床研究（国际注册号：NCT03478488），旨在评估恩沃利单抗联合吉西他滨与奥沙利铂（GEMOX方案）对比单用GEMOX方案作为晚期BTC一线治疗的有效性与安全性。

该研究主要由思路迪医药作为申办方，康宁杰瑞和先声药业积极支持，邀请本人担任全国主要研究者（Leading PI)牵头组织，全中国36家三甲医院肿瘤中心精诚合作、共同参与，历时5年，共随机纳入了472例，实际用药462例受试者，其中恩沃利单抗联合GEMOX组232例，而GEMOX组230例。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

结果：该研究达到了预设的主要研究终点指标，即OS获得优效结局。最终分析数据显示，恩沃利单抗+GEMOX组的中位OS显著优于GEMOX组（10.9个月vs 8.6个月，HR 0.723；P=0.0016），且36个月OS率分别为12.5%vs7.7%。同时，亚组分析时，在各亚组中均可观察到OS的一致获益，尤其是在肝内胆管癌（HR 0.705）和转移性疾病（HR 0.704）中比较明显。根据盲态独立中心评估（BICR），两组的中位PFS，分别为4.8个月vs 4.6个月（HR 0.899）；但是，值得注意的是，胆囊癌亚组的PFS获益更为显著（HR 0.628）。安全性方面，联合组的免疫相关不良反应（irAEs）发生率仅20.7%，因此，整体安全性可控，受试者的耐受性和依从性良好。

恩沃利单抗作为全球首个PD-L1皮下注射的创新的免疫检查点抑制剂，前面已经在中国获批上市。该项Ⅲ期关键性临床试验由本土药企申办，中国专家学者主导，入组的受试者全部是中国人群，为采用BTC一线免疫联合化疗治疗BTC提供了高级别的循证证据，而且其结果与国际多中心的TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究高度一致，彰显出显著的生存获益，而安全性更好，实在难能可贵！该方案有望成为晚期BTC一线治疗新的优选治疗，将为更多的中国BTC患者带来生存获益。正是基于KN035-CN-005研究的扎实数据：包括优效和安全耐受，经过专家的认真讨论，已经纳入CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南，作为1A证据和1级推荐，后面即将公布。

秦叔逵教授：BTC已经成为临床常见的恶性肿瘤，我们中国人口众多、BTC患者也相应的基数庞大，近年来发病率有增高趋势，疾病负担严重；同时，肝内胆管结石、胆道蛔虫症以及HBV感染等因素在中国人群中具有更突出的病因学意义，而这些与欧美人群中相对更常见的原发性硬化性胆管炎、以及代谢相关因素等背景并不完全一致，即具有异质性。对此，我们可借鉴海外先进经验，但切忌照搬套用。

TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项国际多中心的研究，中国专家团队积极参与其中，并贡献了部分研究病例。结果均显示免疫联合化疗可改善OS，但PFS、ORR及安全性特征并不完全一致，也提示不同人群、不同化疗方案和不同免疫药物仍需独立验证。KN035-CN-005研究全程纳入中国本土患者，采用GEMOX方案，其研究结果更能真实反映国内临床实践中的疗效与安全性特征，避免种族差异导致的疗效偏差，为制定符合中国国情的胆道癌诊疗规范，提供了坚实的本土化循证医学依据。

如果深入比较上述两项全球范围内针对晚期BTC一线免疫治疗的临床研究，PD-(L)1单抗联合化疗方案对比化疗OS获益，HR区间落在0.74–0.83之间，3年OS率约14.6%；而KN035-CN-005研究中，恩沃利单抗联合GEMOX方案的OS获益正落在上述区间，特别需要强调的是该研究入组的全部受试者为中国人群，并且采用了更加符合国情和患者特点的GEMOX化疗方案作为配伍，临床可行性更高，直接为临床医生提供了“可推广、可落地”的研究依据，具有更好的适用性，对于指导中国胆道癌患者的一线免疫联合治疗决策有着重要的科学意义和现实价值。

除此之外，恩沃利单抗联合化疗，在安全性方面表现出良好的可控性。≥3级irAEs的发生率仅为8%，且无4级和5级免疫相关不良反应。本次公布的胆道癌研究数据则显示：严重免疫毒性发生率可控，未观察到新的安全性信号。同时，恩沃利单抗作为全球首个皮下注射的PD-L1抑制剂，避免了静脉给药常见的输注相关反应（IRR），此外，恩沃利单抗采用皮下注射，给药时间短（约30秒），无需住院或建立静脉通路，可大幅缩短患者就诊给药时间，减少其就医等待成本，显著提升患者的用药体验、耐受性与长期治疗依从性，尤其适合需要长期治疗的晚期肿瘤患者，同时，也能一定程度上减轻医护人员的给药工作负担，在临床实践中具备更高的便捷性。

秦叔逵教授：本人长期深耕消化道肿瘤领域，主攻肝胆胰肿瘤的诊断、治疗与临床研究。胰腺癌素有“癌中之王”之称，而胆道肿瘤因其治疗难度极高，被视作第二大难治性肿瘤，俗称“小癌王”，足见该领域研究价值的重大。

既往晚期胆道肿瘤主要以化疗作为治疗手段，常用药物包括吉西他滨、顺铂、奥沙利铂及紫杉烷类等。随着研究进展，各类分子靶点相继被发现，抗HER2、FGFR2、BRCA1/2以及IDH1/2等靶向药物逐步应用于临床。如今依托TOPAZ-1、KEYNOTE-966及KN035-CN-005的研究成果，以免疫为主联合治疗取得突破，让晚期胆道癌的系统治疗迈入全新阶段。未来，多项重要发展趋势值得关注与深入研究。

第一，全程治疗理念的深化与普及。当前胆道肿瘤业已形成化疗、靶向、免疫及其联合方案并存的治疗格局，化疗联合免疫、靶向联合免疫以及靶向联合化疗等全新的模式均在持续探索。与此同时，胆道肿瘤的治疗策略也正逐步向疾病早期前移。今年的3月6日，《新英格兰医学杂志》发表了上海中山医院樊嘉、周俭和施国明教授的重磅研究，在全球首先证明在围手术期应用靶免化联合方案于可以手术的BTC能够显著提高远期疗效，改善患者的预后，极大地鼓舞人心。未来，我们将会看到更多的针对晚期BTC的研究和中高复发风险人群的围手术期的研究，积极探索更优的联合策略、用药方法和筛选可能获益的人群。同时，随着研究证据和临床经验的积累，以及在BTC领域指南和共识的推广，BTC治疗效果有望进一步提高。

第二，局部治疗与系统治疗相融合。胆道肿瘤的诊疗实践早已表明，某种单一治疗往往难以解决复杂的临床问题。如今，对于BTC，除了外科手术，其他局部治疗手段（包括精准放疗、TACE、HAIC以及局部消融等）与系统治疗有机地结合，已经初步展现出显著优势。未来，我们需要继续深入研究，推动多学科协作（MDT）和综合治疗从理念走向精细化实践。

第三，生物标志物指导的个体化治疗。BTC的基因组学研究和分子分型进展迅速显著，如何从庞大的BTC患者群体中，精准筛选出靶向治疗、免疫治疗和联合治疗的优势人群，是当前临床面临的紧迫课题，也是实现个体化精准治疗的关键所在。在现阶段，胆道肿瘤的分子分型与靶向生物标志物研究虽然已经取得一定进展，但是临床疗效仍然有待提高。特别是与肺癌、乳腺癌的治疗相比，BTC患者的长期生存获益差距显著，存在有较大的提升空间。后续仍需借鉴相关领域的诊疗与研究经验，持续优化治疗方案。

第四，中国原创研究的持续发力。自2015年党和政府提出“健康中国”宏伟战略来，国家卫生健康委、国家药监局、科技部及各级地方政府相继出台了一系列法律法规、政策方针及指导原则，有力地推动我国肿瘤诊疗发展与科研水平稳步提升。恩沃利单抗是由思路迪医药、康宁杰瑞和先声医药三家本土制药企业共同协作研发，未来，我们必将看到更多的由中国本土制药企业研发的创新药物、中国专家学者主导的基于中国以及国际患者数据的高质量的临床研究不断问世，将覆盖从晚期到早中期、从后线到一线、从姑息治疗到全方位干预的全程场景。这将进一步丰富临床医生的治疗武器库，造福于广大患者。

第五，坚守严谨态度、持续深耕。过去，我们更多的是学习、引进、跟随国际同行的经验和研究，如今中国专家学者开展的多项有关研究成果已经在国际、国内学术会议上公布和顶级期刊上发表，已经正在改变临床实践的策略、格局和结局，也获得国际学术界的高度认可。可以相信，只要我们坚持落实“健康中国”，积极开展高质量的研究、保持严谨的科学态度和开放的合作精神，中国的本土药企与专家学者完全有信心、有能力在BTC等常见肿瘤诊疗领域继续奋斗，不断创新，引领全球的潮流。更重要的是，我们不仅要产出高质的研究数据，更要输出新的理念、标准与规范，助力支持全球临床肿瘤学事业，这也是时代赋予我们的责任与使命！