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艾帕洛利托沃瑞利单抗助力92岁dMMR晚期结肠癌患者的精准免疫治疗与获益

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2026-06-01

前言

结直肠癌（CRC）是全球和我国发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤^1，2。据报道，在晚期CRC中约5%的患者存在高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）状态³。III期研究KEYNOTE-177研究奠定了PD-1单抗一线治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌（mCRC）的地位⁴；而CheckMate 8HW研究进一步提示，PD-1单抗联合CTLA-4单抗较化疗显著改善PFS，且相较PD-1单抗单药也显示出PFS优势^5-6。然而，双免治疗疗效提升的同时也伴随免疫相关不良反应管理压力⁶，尤其在高龄、合并症较多的患者中，如何平衡疗效、耐受性与全程管理，仍是临床实践中的关键问题。

艾帕洛利托沃瑞利单抗（简称为艾托组合抗体）是一种由抗PD-1单抗艾帕洛利和抗CTLA-4单抗托沃瑞利组成的新型双重免疫检查点阻断组合抗体。其基于MabPair^®平台实现PD-1单抗与CTLA-4单抗为2∶1的精确固定比例，并通过抗体骨架改构和Fc段设计，在保留双免协同机制的同时改善安全性^7-8。2024年9月30日，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准了齐艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（商品名：齐倍安^®）用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的适应症⁹。在CRC领域，II期临床研究DUBHE-C-208（NCT05799820）显示，中位随访10.7个月，艾托组合抗体单药一线治疗MSI-H不可切除局部晚期或转移性CRC患者的客观缓解率（ORR）为62.5%、疾病控制率（DCR）为100%；在安全性上，有两例患者（25%）发生了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs），未观察到新的安全性信号¹⁰。

本期病例由滨州医学院烟台附属医院肿瘤中心李瑞健教授分享，一例合并左肺占位、临床按IV期管理的92岁dMMR晚期升结肠癌病例。该患者一线阶段先接受2个周期PD-1单抗治疗，之后使用艾托组合抗体治疗，疗效评价为部分缓解（PR），在5个周期艾托组合抗体治疗后，复查肠镜活检未取得明确阳性肿瘤组织。安全性方面，患者前期主要表现为I级腹泻，经对症治疗后缓解；后期出现黄疸和胆汁淤积性肝胆损伤表现，经暂停免疫治疗、使用糖皮质激素及保肝治疗后明显改善。截至2026年5月8日，患者健康状态持续良好，仍在随访中。希望通过本病例诊疗过程的分享，能为临床上类似案例的诊疗提供一些参考。

病例分享

基本情况

患者：男性，92岁

主诉：乏力、睡眠增多1月

现病史：2025年7月因乏力、睡眠增多入住我院神经内科

既往史：吸烟50余年

个人史：否认吸烟及饮酒史

专科查体：PS 1分，神志清，言语清楚，全身浅表淋巴结未触及肿大，听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，腹部平坦，未见胃肠型，腹软，右下腹压痛，无反跳痛、肌紧张，肝脏、胆囊肋下未触及，肠鸣音正常，移动性浊音阴性。

辅助检查与诊断：

入院化验：血红蛋白98 g/L，粪便隐血试验阳性；肿瘤标志物方面，癌胚抗原（CEA）18.70、CA19-9 31.15、CA72-4 24.76，均高于参考范围。

图1. 入院化验的报告项目结果

影像学检查：

1. 颅脑MR：多发缺血灶、脱髓鞘；老年脑改变；脑动脉硬化并多发狭窄。

2. 胸腹平扫CT：左肺上叶占位，建议活检；纵隔淋巴结肿大；升结肠管壁增厚，考虑结肠癌；前列腺肥大并钙化。

3. 肝脏MR：未见转移征象。

图2. 影像学检查结果（左侧为腹部CT，右侧为胸部CT)

肠镜检查：

1. 结肠镜：升结肠不规则隆起，肠腔狭窄，取活检。

2. 镜下诊断：1. (升结肠）结肠癌待病理；2. (乙状结肠）黏膜增生待病理。

图3. 肠镜检查报告

病理检查：

1. (升结肠）腺癌；

2. 免疫组化：HER-2阴性、MLH1(-)、PMS2(-)、MSH2(+)、MSH6(+)，符合dMMR表型

图4. 病理检查报告

院内MDT会诊：

1. 患者为升结肠腺癌，左肺占位考虑转移，但不除外肺原发，建议支气管镜活检；

2. 建议完善林奇综合征、MSI等相关基因检测指导治疗；

3. 胃肠外科评估后认为暂无外科手术指征。

4. 综合患者高龄、PS 1分、dMMR状态及临床按IV期管理的判断，治疗团队拟行全身系统抗肿瘤治疗，免疫治疗作为优先考虑策略。

治疗经过

▷ 基于患者年龄较大、合并脑血管及动脉硬化相关问题，同时存在贫血和消化道症状，另外在尊重家属意愿治疗团队首先采用PD-1单抗单药治疗：2025年7月15日和8月6日分别给予C1、C2周期替雷利珠单抗200 mg q3w。治疗期间出现I级腹泻，经对症处理后好转。

▷ 随后，患者于2025年8月29日、9月22日、10月14日、11月6日、11月27日接受C3-C7周期艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液300 mg静滴q3w。治疗期间仍以I级腹泻为主，经对症治疗后缓解。

▷ 患者在完成共7个周期免疫治疗（2周期单免+5周期双免）后，末次影像学及肠镜检查时间为2025年12月，家属考虑到患者病情恢复“远超预期”，要求暂停后续免疫治疗。

疗效评估：根据iRECIST评价为PR，且持续PR

血清肿瘤标志物随治疗呈下降趋势：CEA由治疗早期约7.0逐步下降并维持在约1.2~2.0水平，CA72-4由约34降至约1.0，CA19-9亦在后续随访中下降至约5.8。

图5. 2025年8月5日-12月16日的血清肿瘤标志物检查结果

影像学复查显示，2025年7月2日、8月28日、10月11日及12月17日连续评估中，左肺病灶持续缩小；双免治疗后，左肺转移病灶似乎缩小更明显；升结肠原发病灶亦持续缩小，疗效评价为部分缓解（PR）。

图6. 胸部CT检查结果变化

图7. 腹部CT检查结果变化

临床症状方面，患者大便性状及排便频率逐渐恢复正常。
2025年12月19日复查肠镜较初诊时显示病灶负荷明显减轻，活检病理未取到明确阳性肿瘤组织。

图8. 肠镜检查结果变化（左侧为基线，右侧为艾托组合抗体治疗5个周期后）

图9. 艾托组合抗体治疗5个周期后的肠镜病理报告

整体来看，该例92岁、临床按IV期管理的dMMR升结肠癌患者，在免疫治疗后获得了明确的影像学和症状获益；复查肠镜活检未取得明确阳性肿瘤组织，提示局部病灶负荷较前明显降低。

安全性管理：后期出现疑似免疫相关性肝胆不良事件，经暂停免疫治疗及对症处理后明显改善

2026年2月11日，患者出现皮肤及巩膜明显黄染，化验提示以直接胆红素升高为主：ALT升高约5倍、TBIL升高约6倍，需按免疫相关肝胆不良事件进行分级评估

图10. 肝胆相关指标血检报告（2026年2月11日）

2026年2月12日肝脏MR提示腹腔积液较前略增多，余较前无明显改变。

图11. 肝脏MRI检查结果（2026年2月12日）

图12. 肝脏MRI检查报告（2026年2月12日）

治疗决策：暂停本周期免疫治疗，2026年2月12日开始给予甲泼尼龙80 mg qd静滴及异甘草酸镁200 mg静滴保肝处理。至2026年2月23日，患者肝胆相关指标明显改善。

图13. 肝胆相关指标血检报告（左侧为对症治疗前，右侧为对症治疗后）

后续：2026年5月8日我们电话随访，目前患者健康状态良好，正在积极沟通患者复查影像学资料进一步评估整体病情。

病例总结

本例患者为92岁男性，诊断为升结肠腺癌，免疫组化提示符合dMMR表型；合并左肺占位，临床按IV期结肠癌进行全身抗肿瘤治疗，MDT推荐优先免疫治疗。考虑患者高龄，先给予2周期PD-1单抗单药治疗，随后转换为艾帕洛利托沃瑞利单抗治疗5个周期。随访显示，左肺病灶和升结肠原发病灶持续缩小，疗效评价达到PR，同时大便性状及频率逐步改善，且在治疗5个周期后肠镜病理未检查到阳性肿瘤组织，提示dMMR结肠癌为免疫治疗敏感人群可获得较深且持续的临床获益。

安全性方面，患者前期主要表现为I级腹泻，后期出现黄疸和胆汁淤积性肝胆损伤表现，经暂停免疫治疗，给予糖皮质激素及保肝治疗后明显改善。该病例提示，在高龄dMMR结肠癌患者中，艾帕洛利托沃瑞利单抗治疗可为患者带来显著获益，但也必须建立严密的疗效与毒性双维度动态监测，尤其需重点关注免疫相关腹泻和肝胆不良事件。

截至2026年5月8日，患者健康状态持续良好，仍在随访中。

病例点评

首先，dMMR状态是该病例治疗决策的核心锚点。近年来，dMMR/MSI-H mCRC的一线治疗范式已由传统化疗主导转向免疫治疗优先，包括PD-1单抗单药治疗或PD-1单抗联合CTLA-4单抗治疗¹¹。本例患者虽然年龄高达92岁，但PS评分仍为1分，且病理明确提示dMMR，为一线免疫治疗提供了重要依据。

其次，从免疫单药到双免探索，体现了dMMR结直肠癌治疗策略的进一步深化。CheckMate 8HW研究显示，在dMMR/MSI-H mCRC中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗较化疗显著改善PFS，较纳武利尤单药亦具有PFS优势^5-6。这一证据支持双免疫检查点阻断在dMMR/MSI-H mCRC中的临床价值。然而，对于高龄患者，双免治疗不能只看疗效，还要充分评估器官储备、合并症和免疫相关不良反应风险。因此，本例“先单免、后双免”的治疗过程，对于高龄患者免疫治疗节奏选择具有一定启发。

再次，艾托组合抗体为PD-1/CTLA-4双免策略提供了新的探索路径。与传统两药联合不同，艾托组合抗体通过MabPair^®平台实现两种抗体同步产生及固定比例配比，并通过PD-1单抗IgG4骨架、CTLA-4单抗IgG1骨架及Fc段改构设计，探索在保留双免协同抗肿瘤活性的同时降低CTLA-4相关毒性暴露^7-8。在DUBHE-C-208研究中，艾托组合抗体单药一线治疗MSI-H mCRC人群显示出较高的ORR和DCR，提示其在dMMR/MSI-H mCRC中的进一步研究价值¹⁰。

最后，本例最值得临床借鉴的并非单纯“用药有效”，而是全程管理思路。对于92岁高龄患者，治疗目标应同时涵盖肿瘤控制、症状改善、生活质量维持和不良反应管理。本例患者治疗后肠道症状和影像学病灶均改善，但后期发生疑似免疫相关肝胆损伤，提示临床在双免治疗过程中必须前置化监测肝功能、胆红素、胆汁淤积酶及消化道症状。一旦出现≥3级肝胆损伤或胆红素显著升高，应及时暂停免疫治疗并按免疫相关不良反应管理原则进行分级处理^8,12。

总体而言，该病例展现了dMMR晚期结肠癌患者对免疫治疗的敏感性，也提示艾帕洛利托沃瑞利单抗在CRC领域具有值得进一步探索的临床潜力。目前，新辅助艾托组合抗体对标准治疗方案用于可切除dMMR/MSI-H 结肠癌的III期研究（QL1706-307，NCT06686576）正在招募中¹³。不仅如此，艾托组合抗体+贝伐珠单抗+化疗对比标准治疗方案一线治疗mCRC的III期研究（QL1706-309，NCT07025239）也正在进行中¹⁴，期待这些研究数据的早日报告，以助力更多CRC患者的生存获益。

专家简介

李瑞健 教授

滨州医学院烟台附属医院

滨州医学院烟台附属医院肿瘤中心消化泌尿病区诊疗组长，副主任医师
山东大学博士
山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会第一届青年委员会委员
烟台市医学会放射肿瘤学科第三届专委会委员
烟台中西医结合学会第一届肿瘤姑息治疗与人文关怀专业委员会委员
擅长利用先进的TOMO、SBRT、IMRT放疗技术及粒子置入治疗保留恶性肿瘤患者的器官及功能。主持山东省课题1项，第一作者发表SCI论文7篇。

参考文献：

1. https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/41-colorectum-fact-sheet.pdf

2. 孙可欣,等. 2024年中国分地区恶性肿瘤流行情况分析.中华肿瘤杂志, 2026, 48(3): 400-412

3. Storandt MH, et al . BMJ Oncol. 2026 Feb 15;5(1):e000980.

4. André T, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2207-2218.

5. Andre T, et al. N Engl J Med. 2024 Nov 28;391(21):2014-2026.

6. André T, et al. Lancet. 2025 Feb 1;405(10476):383-395.

7. Ma Y, et al. Cell Rep Med. 2025 Oct 21;6(10):102396.

8. 中国临床肿瘤学会抗肿瘤治疗安全管理专家委员会. 艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液临床用药指导原则. 2026.

9. https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240930101946184.html?type=pc&m=

10. Jin Li,et al. ESMO Asia 2024, Poster#77P

11. 中国临床肿瘤学会（CSCO）. 结直肠癌诊疗指南, 人民卫生出版社, 2026

12. 齐鲁制药有限公司. 艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液说明书.

13. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06686576

14. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07025239

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