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杨海燕教授团队：RCLARITY研究——西达本胺无化疗方案为R/R AITL患者带来新希望

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2026-06-01

引言

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）是滤泡辅助T细胞来源的外周T细胞淋巴瘤中最常见的亚型，其特点是侵袭性强，长期预后差^1-2。尽管一线CHOP类方案的总缓解率（ORR）可达60%-80%，但超过60%的患者仍会在2年内复发，复发/难治性（R/R）患者的中位生存期不足6个月³。由于缺乏标准的挽救治疗，且患者通常为老年人（通常无法接受高强度化疗或移植）^4-5，因此，开发高效低毒的无化疗策略已成为当前外周T细胞淋巴瘤领域的迫切需求。近期，一项发表于《American Journal of Hematology》（IF：10.3）名为RCLARITY的前瞻性II期研究，系统性评估了西达本胺联合利妥昔单抗和来那度胺（RLC）无化疗方案在R/R AITL患者中的疗效与安全性，并探索了潜在的可预测疗效的生物标志物⁶。为此，本文特邀该研究的通讯作者浙江省肿瘤医院杨海燕教授、第一作者李聪医师围绕该研究的背景、方法及重要发现展开解读，探讨RLC方案在改善患者生存及安全性方面的临床价值。

破解AITL微环境困局：

RLC三药联合方案的机制基础

AITL是滤泡辅助T细胞来源的外周T细胞淋巴瘤中最常见的亚型，其发生发展涉及TET2、DNMT3A等早期表观遗传突变和RHOA、IDH2等致癌驱动突变，并形成以EB病毒阳性B细胞和多克隆CD20+B细胞增生为特征的促肿瘤微环境^7-9。针对上述生物学特点，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺曾在AITL中显示出一定的单药治疗潜力（ORR 46%-50%）^10-11；免疫调节剂来那度胺单药的缓解持久性有限^12-13。临床前证据表明，西达本胺与来那度胺在T细胞淋巴瘤模型中具有协同促凋亡和增强活性氧产生的作用^14-16，而利妥昔单抗可清除微环境中的B细胞，西达本胺还能上调CD20表达，进一步增强利妥昔单抗介导的细胞死亡，并破坏致病性滤泡辅助T细胞与B细胞的相互作用¹⁷。基于此，联合这三种不同作用机制药物的RLC方案具备了坚实的理论基础，但其在R/R AITL患者中的临床价值亟待前瞻性验证。

RCLARITY研究前瞻性

验证RLC方案疗效及安全性

RCLARITY研究⁶为一项研究者发起的前瞻性、多中心、单臂II期临床试验，纳入经至少一线治疗后复发或难治的成年AITL患者，且未曾接受过HDAC抑制剂、来那度胺或利妥昔单抗治疗。研究旨在评估西达本胺、利妥昔单抗和来那度胺联合方案在R/R AITL患者中的疗效和安全性，并探索包括Ig克隆性重排在内的潜在预测生物标志物。

治疗方案：患者接受最多6个周期（28天/周期）的RLC方案。方案规定了减量规则，来那度胺和西达本胺可因毒性逐级减量。对达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，可由研究者决定行自体干细胞移植或接受西达本胺维持治疗。

研究终点：主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）及安全性。

图 1 研究设计图

入组患者以老年、难治性、晚期疾病为主，

凸显高挑战性

2019年8月至2024年6月期间，共筛选31例患者，最终28例组并接受了至少一个周期的RLC方案治疗（图1）⁶。

基线特征凸显了入组人群的高危性（表1）⁶：中位年龄64岁（范围44-70岁），64.3%为男性。71.4%患者患有原发性难治性疾病，82.1%为III/IV期疾病。35.7%患者接受过≥2线既往治疗。53.6%患者EBER-ISH阳性，42.9%患者可检测到血浆EBV-DNA，这些患者在接受两个周期治疗后均达到PCR阴性。

表 1 患者特征

主要终点：

全组患者观察到初步PFS获益

中位随访18.8个月后，共发生21例疾病进展事件和14例死亡。全组患者的中位PFS为5.5个月，1年PFS率为29.8%（图2）⁶。

图 2 全组患者生存曲线

次要终点：

深度且持久的缓解带来长期生存获益，

中位OS达17.6个月

全部28例患者共完成105个周期的RLC治疗，16例完成至少4个周期⁶。第2个周期后的ORR即达71.4%，其中完全缓解（CR）率为17.9%，部分缓解率（PR）为53.6%；最佳ORR同样为71.4%，CR率进一步提升至32.1%，部分缓解率为39.3%。中位OS达到17.6个月，1年OS率为62%⁶，如表2所示。

表 2 缓解率与生存率的亚组分析

20例缓解者的中位首次缓解时间为1.5个月，中位DoR为10.7个月，55%的患者维持缓解≥6个月，30%的患者缓解维持超过12个月，15%的患者维持超过24个月（图3）⁶。

在后续治疗方面，3例达到CR的患者接受了ASCT，并在数据截止时持续处于缓解状态；另有7例缓解者接受了西达本胺维持治疗。在21例RLC治疗后出现疾病进展（PD）的患者中，47.6%的患者接受了后续抗肿瘤化疗，其中位OS显著优于未接受抗肿瘤化疗的患者（17.6个月vs.5.6个月，p=0.05）⁶。

图 3 患者入组后治疗及缓解情况

亚组分析：

治疗暴露量与患者结局相关，

Ig重排状态可预测疗效

疾病状态（难治vs复发）和既往治疗线数（<2 vs. ≥2）对ORR、PFS或OS无显著影响；治疗暴露量与患者结局密切相关（表2）：完成≥4个周期（n=16）的患者与接受少于4个周期的患者相比，ORR显著更高（87.5%vs.50.0%，p=0.04），中位PFS显著更长（12.2个月vs2.8个月，p<0.001）⁶。需要注意的是，此观察结果可能受“健康幸存者偏倚”影响，完成更多周期治疗与更好预后之间的因果关系尚需进一步验证。此外，研究在19例可评估NGS克隆性数据的患者中发现，TCR重排状态与缓解结局无关，Ig重排状态与缓解结局的相关性也无统计学显著性。但基线Ig重排阳性患者维持超过16个月无进展状态的比例为50%，而Ig重排阴性患者中这一比例仅为7.7%（图3）⁶。

RLC方案具有可预测且非累积的毒性特征

所有患者共完成了105个治疗周期，71.4%的患者发生了治疗相关不良事件（AE），无5级AE⁶。研究期间未观察到静脉血栓栓塞事件。按周期计算，最常见的血液学AE为白细胞减少症（14.3%；3-4级：8.6%）、血小板减少症（12.4%；3-4级：2.9%）和中性粒细胞减少症（11.4%；3-4级：10.5%）（表3）⁶。按患者计算，任何级别白细胞减少症和血小板减少症发生率为32.1%、中性粒细胞减少症28.6%、发热25%、呼吸道感染21.4%、皮疹17.9%6。大多数血液学毒性可通过支持治疗管理。10例患者因AE减量。未观察到累积性的心脏、肝脏或肾脏毒性⁶。

表 3 不良事件发生率

总结

RCLARITY研究证实，RLC无化疗三联方案在R/R AITL中，实现了有临床意义的生存获益（中位总生存期17.6个月）与深度缓解（完全缓解率32.1%），且毒性可控，为这类预后极差的疾病提供了可行的治疗新选择⁶。

本研究的核心发现在于，Ig重排可作为预测持久疗效的潜在生物标志物——50%的Ig重排阳性患者无进展生存超过16个月，这为未来基于生物标志物的精准治疗奠定了基础⁶。

在机制上，研究发现所有基线EBV-DNA阳性患者治疗后均转阴，直接印证了RLC方案对AITL特征性肿瘤微环境的有效干预⁶。

上述结果未来仍需通过随机对照试验进行验证，而正在进行中的全面突变谱分析和循环肿瘤DNA动态监测等探索性研究，将有望进一步揭示缓解的基因组相关性，推动R/R AITL的精准治疗迈向新台阶。

作者简介

杨海燕教授

浙江省肿瘤医院

医学博士、主任医师、博导
浙江省肿瘤医院淋巴瘤科主任
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年血液肿瘤协会委员
中国肿瘤防治联盟浙江血液分会副主委
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心中国淋巴瘤专科建设项目全程管理学组专家
中国血液病专科联盟淋巴瘤/骨髓瘤自体移植与细胞治疗协作组副组长
浙江省卫生领军人才
浙江省医师协会肿瘤MDT专委会淋巴瘤学组组长
浙江省抗癌协会肿瘤重症专委会常委
浙江省中西医结合学会血液病专业委员会常委
浙江省抗癌协会血液分会委员
浙江省医师协会血液分会委员

李聪医师

浙江省肿瘤医院

淋巴肿瘤内科副主任医师
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国医药创新促进会神经药物临床研究专业委员会委员
浙江省中西医结合学会血液病专业委员会青年委员
浙江省肿瘤医院内科住培基地教学秘书
从事恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤的综合治疗与基础研究
负责及参与国内外多项I-III期药物临床研究
在Am J Hematol，Front Oncol， BMC Cancer，Cancer Med等期刊发表文章十余篇，在EHA,ASH,CSCO等会议发表口头报告及壁报6项，参编书籍4本
主持浙江省医药卫生科技计划项目、浙江省中医药科技计划项目两项，参与浙江省自然科学基金、“尖兵领雁”项目两项，浙江省“脑淋巴瘤小而强”临床创新团队临床负责人

参考文献：

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