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国际顶刊发表｜于金明院士团队前瞻性研究：rhTPO预防性用药显著降低同步放化疗所致血小板减少，兼顾疗效与安全性

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2026-05-08

引言

2025年4月，山东省肿瘤医院于金明院士团队于放射肿瘤学领域顶级期刊《International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics》上发表了一项评价重组人血小板生成素（rhTPO）治疗局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者同步放化疗所致血小板减少症（CTIT）的有效性和安全性的一项前瞻性、多中心、Ⅱ期临床试验^【1】，一方面填补了 rhTPO 在实体瘤放化疗联合模式下预防肿瘤治疗所致血小板减少症的高质量循证证据空白，另一方面证实同步放化疗患者于放疗首日启动 rhTPO 预防性用药可显著降低血小板减少发生率与严重程度、保障抗肿瘤治疗连续性，进一步拓展了 rhTPO 在高风险 CTIT 人群中的临床应用价值。

研究背景

放疗为基础结合化疗的方案已成为现代肿瘤治疗的主要手段^【2】，例如LS-SCLC就以同步放化疗为标准治疗^【3】。血小板减少症是放疗/同步放化疗中不容忽视的不良反应，同步放化疗不仅加重骨髓损伤，增加血小板减少症的发生，还会造成治疗中断，严重影响患者预后^【4-9】。因此，预防同步放化疗导致的血小板减少至关重要。

rhTPO是一种全长糖基化TPO，与内源性TPO具有相同的氨基酸序列，并影响血小板的产生^【10】。预防性使用rhTPO已在多种癌症类型患者中显示出临床益处^【11-12】。尽管大量研究表明，rhTPO在治疗实体瘤患者的化疗所致血小板减少症（CIT）方面有效^【13-14】，但其在放化疗联合治疗模式下对CTIT的预防价值仍缺乏高质量证据。因此，研究团队开展了这项前瞻性、多中心、单臂II期临床试验，以评估预防性使用rhTPO预防LS-SCLC患者同步放化疗诱导的血小板减少症的有效性和安全性。

研究设计^【1】

本研究为前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期临床试验，纳入2024年3月8日 —2024年10月10日在国内14家中心收治的接受依托泊苷联合顺铂（EP）或卡铂（EC）化疗同步放疗的LS-SCLC患者。入组标准为既往未接受过任何抗肿瘤治疗的确诊LS-SCLC成年患者，放疗开始前血小板计数≥100×10⁹/L 且＜300×10⁹/L；中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10⁹/L；血红蛋白（Hb）≥90 g/L；总胆红素（TBIL）≤正常值上限（ULN）1.5 倍。ECOG 体力状态评分 0–2 分，预计生存期≥3 个月。

入组患者自放疗第1天起应用rhTPO，300IU/kg/d，于放疗的D1-5，D8-12，D15-19用药，若血小板计数绝对值增加至300×10⁹/L以上或较基线绝对值增加100×10⁹/L，则停用rhTPO；所有患者每周都将接受安全性评估，rhTPO相关安全性观察至停用rhTPO后14天。所有患者随访至rhTPO治疗结束后30天。试验包括21天的rhTPO治疗期，随后是随访期，在开始rhTPO治疗后的第25、32、39和46天进行临床访视。

图 1 给药流程

主要研究终点为应用rhTPO过程中，血小板计数的最低值及最高值（×10⁹/L）；次要研究终点包括应用rhTPO过程中，血小板计数从<100×10⁹/L恢复至≥100×10⁹/L的时间；Ⅲ级及以上血小板减少发生率；血小板输注率、血小板输注量；红细胞、血红蛋白、白细胞和中性粒细胞计数的最低值及最高值；以及全研究过程中，因血小板减少导致同步放化疗中断的比例及时间；血小板计数的最低值及最高值（×10⁹/L）；rhTPO在同步放化疗中的安全性等。

研究结果^【1】

一、患者基线特征

来自14个研究中心的56例LS-SCLC患者纳入到本研究。中位年龄为64.0岁，80.4%为男性。人口统计学和基线特征如下：在这些患者中，分别有37.5%和62.5%接受了EP和EC方案。在开始放疗前（即基线），平均血小板计数为187.16×10⁹/L。

表 1 患者基线特征

二、主要研究终点指标分析——rhTPO显著提升血小板计数最低值

在rhTPO治疗期间，平均血小板最低值水平为128.54 ± 54.15×10⁹/L，平均血小板最高值水平为409.23 ± 173.50×10⁹/L，表明rhTPO能有效促进血小板生成。

三、次要终点——rhTPO预防性用药显著降低血小板减少发生率和严重程度

总体血小板减少发生率仅为33.9%（19/56例）。Ⅲ级血小板减少发生率仅为8.9%。无一例患者发生IV级及以上血小板减少（＜25×10⁹/L）。

图 2 rhTPO预防用药期间血小板减少发生率

四、次要终点——预防性使用rhTPO可快速恢复血小板≥100×10⁹/L，无患者需要血小板输注，避免治疗中断

15 例（15/19，78.9%）患者在 rhTPO 治疗期间血小板计数恢复至≥100×10⁹/L，其余 4 例在随访期亦恢复至≥100×10⁹/L。
血小板计数恢复中位时间为 8 天。
无患者需要血小板输注。
所有患者均完成计划放疗，仅 1 例患者进行化疗剂量减量。

图 3 血小板计数恢复时间

五、次要终点——大多数时间点血小板计数≥100×10⁹/L 的患者比例＞80%

全研究过程中平均血小板计数最低值为95.5±46.17×10⁹/L，平均血小板计数最高值为436.21 ± 154.56×10⁹/L。
整个研究过程中，血小板减少的累积发生率为64.3%。
各研究访视点的平均血小板计数均≥100×10⁹/L。全程14个访视点血小板≥100×10⁹/L 的患者比例均超70% ，其中13个访视点的血小板≥100×10⁹/L 的患者比例＞80%。

图 4 全研究过程中血小板计数与CTIT发生率

六、次要终点——血小板基线水平是血小板减少的相关因素

血小板减少相关因素分析显示，rhTPO预防性用药过程中，仍发生血小板减少的患者，其血小板计数基线水平更低；血小板减少的唯一独立危险因素为基线血小板计数。以基线血小板计数＜150×10⁹/L为界，分析发现，血小板＜150×10⁹/L的患者在rhTPO治疗期间更容易发生血小板减少。

图 5 rhTPO治疗期间CTIT的危险因素分析

七、安全性分析

多数不良事件可控、可逆，未观察到严重不良事件，提示 rhTPO 给药整体安全性良好。

与rhTPO相关的不良反应发生率低，主要为1级事件。

最常见的rhTPO相关不良反应为血小板计数一过性升高（1级），经暂停用药可自行恢复。

定期行下肢静脉多普勒超声监测血栓事件，未发生血栓。

研究讨论^【1】

在临床实践中，rhTPO在治疗CIT方面已显示出良好的疗效。然而，针对血小板减少症高风险的实体瘤患者（例如接受铂类放化疗的患者）预防性使用rhTPO的研究有限。该研究首次在LS-SCLC患者中探讨了这一问题，证明了放疗第一天开始预防性使用rhTPO的可行性，为同步放化疗患者等CTIT高风险人群的一级预防方案的探索提供了重要参考。

既往研究表明，化疗诱导的血小板减少症谷值约为50×10⁹/L^【15-17】。对于接受同步放化疗的实体瘤患者，血小板谷值可低至26.6×10⁹/L^【18】这显著低于仅接受化疗的患者。然而，在研究中，血小板谷值为128×10⁹/L，相对安全，远高于既往研究报告的水平。此外，血小板谷值也高于使用TPO-RA（如海曲泊帕和阿伐曲泊帕）治疗的患者^【19-20】。

与单独放疗或化疗相比，同步放化疗增加了3-4级血小板减少症的发生率^【21-24】。在研究中，预防性使用rhTPO显著降低了血小板减少症的发生率，尤其是严重3-4级病例（1-2级：25%；3级：8.9%；无患者出现 4–5 级血小板减少或出血事件），这表明rhTPO在降低LS-SCLC患者血小板毒性方面具有明显优势。既往研究和我们的研究表明，同步放化疗患者于放疗第一天即开始预防性使用rhTPO可保障放疗按计划进行，且几乎所有患者都足量足疗程完成了化疗，这为恶性肿瘤患者的长期获益提供了保障^{【10、25-26】}。

在研究中，在rhTPO治疗期间，血小板计数偶尔会一过性升高至300×10⁹/L以上。但在整个研究过程中，没有患者出现初始血栓症状，这与之前研究的结果一致^【27】。与既往研究相比，未观察到新的安全性事件或严重不良事件，这表明rhTPO的总体安全性良好且可接受。

虽然研究提供了有希望的见解，但还存在一定的局限性。未来需要进行更大规模、随访时间更长的随机对照试验来验证这些发现并优化LS-SCLC的一级预防策略。

研究结论

LS-SCLC接受同步放化疗的患者于放疗的第一天即开始预防性使用rhTPO，能够显著降低血小板减少发生率及减轻严重程度，缩短血小板恢复时间，减少治疗中断，避免血小板输注，且安全性和耐受性良好。该结果为临床实践中癌症患者的管理提供了有价值的证据，支持进一步开展研究，探索rhTPO作为高风险CTIT患者的预防策略。

参考文献

1. Wang S, Zhao F, Wang J, Hua Y, Ji Y, Wang C, Man L, Zhang Z, Chen J, Chen J, Li H, Ma X, Liang Z, Meng X, Wang J, Zhang X, Yu J, Wang L. Prophylactic rhTPO Prevents Cancer Therapy-Induced Thrombocytopenia During Concurrent Chemoradiotherapy in Limited-Stage SCLC:A Prospective, Multicenter, Phase II Clinical Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2026 Mar 12:S0360-3016(26)00485-2. doi: 10.1016/j.ijrobp.2026.03.002. Epub ahead of print. PMID: 41831791.

2. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2019, 69 (5)

3. American Association for Cancer Research.AACR cancer progress report 2021.http://cancerprogressreport.org/2021/Documents/AACR_CPR2021.pdf.

4. Ai Gao, et al. Discov Oncol. 2023 Jan 25;14(1):10.

5. 中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组. 肿瘤,2021,41(12):812-827.

6. Antioxid Redox Signal. 2014 Mar 20;20 (9) :1447-62.

7. Atagi S, et al. Lancet Oncol. 2012 Jul;13(7):671-8

8. Barbara Izmajłowicz et al. Adv Clin Exp Med. 2017;26(4):587–594

9. Videtic G M M , Fung K , Tomiak A T , et al.Lung Cancer, 2001, 33(2-3):249-258

10. Vadhan-Raj S, Verschraegen CF, Bueso-Ramos C, Broxmeyer HE, Kudelka AP, Freedman RS,et al.Recombinant human thrombopoietin attenuates carboplatin-induced severe thrombocytopenia and the need for platelet transfusions in patients with gynecologic cancer.Ann Intern Med 2000;132(5):364-8

11. Vadhan-Raj S, Patel S, Bueso-Ramos C, Folloder J, Papadopolous N, Burgess A, et al.Importance of predosing of recombinant human thrombopoietin to reduce chemotherapy-induced early thrombocytopenia. J Clin Oncol 2003;21(16):3158-67.

12. Xu Y, Song X, Du F, Zhao Q, Liu L, Ma Z, et al. A Randomized Controlled Study of rhTPO andrhIL-11 for the Prophylactic Treatment of Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia in Non-Small Cell Lung Cancer. J Cancer 2018;9(24):4718-25

13. Bai CM, Xu GX, Zhao YQ, Han SM, Shan YD. [A multi-center clinical trial of recombinanthuman thrombopoietin in the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patientswith solid tumor]. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao 2004;26(4):437-41.

14. Bai CM, Zou XY, Zhao YQ, Han SM, Shan YD, Thrombopoietin Clinical Trail Cooperation G[The clinical study of recombinant human thrombopoietin in the treatment of chemotherapy-induced severe thrombocytopenia]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2004;84(5):397-400

15. Winer ES, Safran H, Karaszewska B, Bauer S, Khan D, Doerfel S, et al. Eltrombopag forthrombocytopenia in patients with advanced solid tumors receiving gemcitabine-basedchemotherapy: a randomized, placebo-controlled phase 2 study. Int J Hematol 2017;106(6):765-76.

16. Winer ES, Safran H, Karaszewska B, Richards DA, Hartner L, Forget F, et al. Eltrombopagwith gemcitabine-based chemotherapy in patients with advanced solid tumors: a randomizedphase I study. Cancer Med 2015;4(1):16-26.

17. Al-Samkari H, Parnes AD, Goodarzi K, Weitzman JI, Connors JM, Kuter DJ. A multicenter study of romiplostim for chemotherapy-induced thrombocytopenia in solid tumors andhematologic malignancies. Haematologica 2021;106(4):1148-57

18. Chen Bo LT, Zhang Jun, Huang Dandan, Sun Changjin, Wang Liyang, Ma Jiabao, Wei YangClinical observation on recombinant human thrombopoietin for treatment of concurrent chemoradiation-induced thrombocytopenia in solid tumor patients Oncology Progress2012;10:115-9

19. Qin S, Wang Y, Yao J, Liu Y, Yi T, Pan Y, et al. Hetrombopag for the management ofchemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter,randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol2024;16:17588359241260985.

20. Cui Y, He Y, Hu C. Tu C. Huang J, Zhu X, et al. Avatrombopag for the treatment ofthrombocytopenia induced by chemotherapy in patients with solid tumors: A multicenter, open-label, single-arm trial. Front Pharmacol 2022;13:970978

21. Hu X, Bao Y, Xu YJ, Zhu HN, Liu JS, Zhang L, et al. Final report of a prospective randomizedstudy on thoracic radiotherapy target volume for limited-stage small cell lung cancer withradiation dosimetric analyses. Cancer 2020;126(4):840-9

22. Zhang J, Fan M, Liu D, Zhao KL, Wu KL, Zhao WX, et al. Hypo- or conventionally fractionatedradiotherapy combined with chemotherapy in patients with limited stage small cell lung cancer.Radiat Oncol 2017;12(1):51.

23. Sculier JP, Lafitte JJ, Efremidis A, Florin MC, Lecomte J, Berchier MC, et al. A phase IIlrandomised study of concomitant induction radiochemotherapy testing two modalities ofradiosensitisation by cisplatin (standard versus daily) for limited small-cell lung cancer. AnnOncol 2008;19(10):1691-7.

24. Gronberg BH, Killingberg KT, Flotten O, Brustugun OT, Hornslien K, Madebo T, et al. High-dose versus standard-dose twice-daily thoracic radiotherapy for patients with limited stagesmall-cell lung cancer: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021;22(3):321-31

25. Wang Z, Fang X, Huang H, Hong H. Li X Guo C, et al. Recombinant human thrombopoietin(rh-TPO) for the prevention of severe thrombocytopenia induced by high-dose cytarabine: aprospective, randomized, self-controlled study. Leuk Lymphoma 2018;59(12):2821-8.

26. Li Q, Jin G, Jiang C, Zhang Z, Hou J, Zhao J, et al. Prophylactic administration of recombinanthuman thrombopoietin attenuates XELOX or SOX regimen-induced thrombocytopaenia. ArchMed Sci 2021;17(5).1440-6.

27. Soff GA, Ray-Coquard I, Rivera LJM, Fryzek J, Mullins M, Bylsma LC, et al. Systematicliterature review and meta-analysis on use of Thrombopoietic agents for chemotherapy -inducedthrombocytopenia. PLoS One 2022;17(6):e0257673

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