Q1:近年来，以格索雷塞等为代表的KRAS G12C抑制剂重塑了KRAS G12C突变晚期NSCLC的二线治疗格局，并已纳入最新版国家医保目录。站在2026 CSCO指南会的临床实践视角，如何看待该类靶点从“后线有药可用”迈向“医保可及”的重要意义？结合不良反应谱，格索雷塞的安全性优势又为临床规范化应用带来了哪些价值？

KRAS G12C是我国非小细胞肺癌最常见的KRAS突变类型，与患者不良预后密切相关。长期以来，KRAS被视作“不可成药”靶点，这类患者在后线治疗中长期缺乏有效选择²。近年来，以格索雷塞为代表的KRAS G12C抑制剂成功破局，如今更纳入国家医保目录。在2026 CSCO指南会的临床实践视角下，这一靶点从“无药可用”到“后线有药可选”再到“医保可及”的跨越，意义重大且深远。

从疗效来看，格索雷塞关键II期研究已证实其确切的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达52.0%，疾病控制率（DCR）88.6%，中位无进展生存期（mPFS）9.1个月，中位总生存期（mOS）14.1个月，切实打破了KRAS G12C突变晚期NSCLC后线治疗的困境⁴。而此次纳入2025版医保目录⁵，最直接的意义就是大幅降低患者经济负担，显著提升药物可及性。过去高昂的自费费用不仅限制患者用药，也降低了临床基因检测的积极性。医保落地后，更多患者能够用上标准靶向药物，这也进一步增强了患者的抗癌信心。

同时，医保可及性有力推动了临床诊疗规范化与同质化。格索雷塞已被《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2025》⁶列为IV期KRAS G12C突变NSCLC后线I级推荐，医保支付让权威指南推荐能够在各级医院顺畅落地，医生可依据分子检测结果规范用药，不再因费用问题妥协治疗方案，整体提升区域诊疗水平，也为治疗前移和真实世界研究打下坚实基础。

更值得关注的是，格索雷塞在不良反应谱上具备突出的临床优势。该药对KRAS G12C突变蛋白具有高选择性，对野生型KRAS影响小，脱靶毒性更低。3级及以上治疗相关不良反应发生率约51.2%，以肝酶升高为主，无治疗相关停药事件，多数不良事件可控可管理⁴。尤为重要的是，其过敏反应和血液学毒性发生率显著更低。血液学毒性具有隐匿性强、进展快的特点，重度毒性易导致治疗中断，直接影响疗效。格索雷塞的血液学安全性优势，可最大程度保障治疗连续性。此外，每日两次给药模式能维持稳定血药浓度，减少毒性波动，进一步优化用药安全性，便于长期临床管理。

总体而言，格索雷塞实现从“无药可用”到“后线有药可选”再到“医保可及”，不仅解决了患者“用得上、用得起”的问题，优异的疗效与安全可控的特点，让临床实现“用得稳、用得久”，真正推动KRAS G12C突变肺癌精准治疗迈入规范化、普惠化新阶段。

Q2: 目前，初治KRAS G12C患者的标准治疗方案仍是参考驱动基因阴性NSCLC患者的一线方案，而以格索雷塞等为代表的KRAS G12C抑制剂正在积极探索针对这一人群的一线联合策略，比如联合FAK抑制剂或者抗血管生成药物等，您认为这些研究及其数据最值得临床关注的价值点是什么？

当前，KRAS G12C突变晚期NSCLC的一线治疗仍存在明确的未满足临床需求。按照《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2025》⁶，该类患者的一线治疗主要参考驱动基因阴性NSCLC的化疗或化疗联合免疫方案，但临床获益有限，且含化疗方案全身性毒副作用明显⁷，包括骨髓造血抑制、胃肠道反应、肝肾功能损伤及内分泌功能障碍等⁸。因此，探索更高效、更低毒的靶向治疗及靶向联合策略，已成为改善这一人群一线预后的迫切方向⁹。

以格索雷塞等为代表的KRAS G12C抑制剂，正从后线治疗向前线拓展。单药治疗存在疗效瓶颈，联合用药成为必然趋势。目前，多项针对初治患者的联合方案研究正在推进，其中以下两项研究值得临床重点关注：

D1553-106研究是一项格索雷塞联合Ifebemtinib（FAK抑制剂）一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的Ib/II期研究^10，11。从机制上看，FAK抑制剂可通过调节肿瘤微环境，增强KRAS G12C抑制剂的渗透与疗效，并可能延缓耐药发生。现有研究结果显示，在33例初治患者中，联合方案的ORR达90.3%，DCR为96.8%，mPFS为22.3个月。这一结果展现出较单药显著提升的疗效潜力。安全性方面，≥3级不良事件发生率为39.4%，未发生因不良事件停药或治疗相关死亡。

目前，该联合方案的多中心、随机、对照、开放标签的III期临床研究正在开展¹²，旨在评估格索雷塞联合Ifebemtinib口服方案，对比替雷利珠单抗联合铂类及培美曲塞，作为局部晚期或转移性KRAS G12C突变阳性的非鳞状NSCLC一线治疗的有效性和安全性。主要研究终点是由BICR根据RECIST 1.1评估的PFS。该III期研究结果将验证该联合方案的一线治疗潜力，若为阳性，有望为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者提供新的一线标准治疗选择。

Galaxy-L-01研究旨在评估格索雷塞联合安罗替尼一线治疗局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC的有效性和安全性¹³。研究包含单臂阶段和随机对照阶段：单臂阶段用于探索安罗替尼的剂量；随机对照阶段用于对比格索雷塞联合安罗替尼与标准治疗组（培美曲塞-铂类化疗联合PD-(L)1抑制剂）的疗效。该研究正在招募中。若取得成功，将有望为KRAS G12C突变NSCLC患者提供新的无化疗的一线靶向联合方案。

Q3: 如果把视野放宽到罕见靶点，比如，ROS1和ALK阳性NSCLC已经形成相对成熟的一线靶向治疗路径。您认为这些经验对KRAS G12C下一阶段的发展有何借鉴意义？同时，对肺癌罕见靶点未来3-5年的发展您最关注什么？

ROS1、ALK等罕见靶点的成熟治疗路径，对KRAS G12C的后续发展具有重要借鉴意义，主要体现在以下几方面：

第一，从后线到一线再到围术期的系统性拓展。ALK阳性NSCLC的治疗历程清晰展示了靶向药物从后线向前线逐步推进的经典路径，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2025》⁶已明确将依奉阿克等新一代TKI作为I级推荐。同样，以安奈克替尼为代表的新一代ROS1抑制剂突破ROS1阳性NSCLC治疗瓶颈，为这一高脑转移风险、预后较差的患者群体提供了高效、安全且具有优异颅内活性的一线治疗新选择¹⁴。对KRAS G12C而言，当前的核心任务是稳步推进一线联合策略的前瞻性研究，并适时布局可手术患者的围术期探索。

第二，耐药机制的精细化管理与序贯策略。ALK阳性NSCLC建立了较为完善的耐药管理框架：指南明确推荐在克唑替尼或新一代ALK-TKI耐药后，再次进行肿瘤组织基因和/或外周血基因检测以明确耐药机制，并根据进展模式（寡进展、颅内进展或广泛进展）采取分层管理策略¹⁵，结合基因检测结果综合施治。借鉴此经验，KRAS G12C的治疗发展亟需建立系统性的耐药监测体系，动态追踪病理变化，并探索联合治疗及新一代抑制剂等多重策略以克服或延缓耐药。

第三，精准人群筛选与全程管理。从恶性肿瘤的早诊、早治来看，精准靶向治疗不仅可以使晚期肺癌患者受益，未来也可以将受益人群扩大至中、早期患者，在辅助治疗、新辅助治疗等领域取得成效¹⁶。既往单基因检测模式已难以满足临床需求，治疗理念正转向“精准施治、一人一策”。在临床实践中，以大Panel检测为代表的二代测序（NGS）显得尤为重要¹⁷。尤其是对于耐药机制的分析，单一基因检测往往不可行，必须树立为大Panel基因检测的理念，才能准确探寻耐药机制，实现个体化治疗。

展望未来3-5年肺癌罕见靶点的发展，以下三方面值得重点关注：

一是治疗战线前移。目前绝大多数关键临床研究集中于经治晚期患者，致使一线治疗策略缺乏高级别循证医学证据支持。尽管部分药物及联合方案在一线探索中展现出良好的前景，但当前关于靶向药物用于一线治疗的疗效与安全性仍存在较大不确定性，亟需开展更大规模研究予以验证¹⁸。

二是联合治疗探索。目前有多项研究正在探索KRAS G12C抑制剂与免疫治疗、化疗等方案的联合应用，相关研究结果将有助于明确联合治疗能否进一步改善该类患者的疗效^19,20。此外，不同KRAS抑制剂亦在开展相应的联合治疗探索，其研究结果值得期待。

三是患者精准筛选。KRAS G12C抑制剂的疗效存在个体差异²¹。为识别能够从中获益、实现长期生存的优势人群，需整合真实世界数据、影像学信息及基因表达等多维度数据，借助人工智能开展多模态分析。针对疗效不佳或预后较差的患者，可开展相应的临床试验，并结合耐药后标本进行分子机制研究，以探索新的治疗机会。最终，在规范化诊疗基础上，依据患者的分子分型与临床特征进行个体化调整，真正实现精准施治。

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