近年来，免疫治疗成为实体肿瘤治疗的新方法，大量免疫制剂被开发并应用于临床， 其中以免疫检查点抑制剂应用最为广泛，为肿瘤治疗开启了新时代。继程序性死亡受体（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂在肿瘤治疗领域的广泛应用后，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂进一步丰富了肿瘤免疫治疗方法，开启了肿瘤双免疫疗法的全新治疗模式¹。

CTLA-4是影响T细胞功能的关键抑制性受体，与CD28同源，主要表达于活化的CD8+T细胞表面²。T细胞表面的CD28分子与抗原呈递细胞（APC）表面的B7-1（CD80）或B7-2（CD86）分子与结合后产生刺激性信号，激活T细胞受体信号通路，使CTLA-4高表达并竞争性结合B7-1/2，从而发挥负性调控作用，抑制T细胞活化^1-3。而调节性Ｔ（Treg）细胞可通过CTLA-4下调CD80/CD86的表达水平，进而抑制CD28共刺激信号通路，促进肿瘤的发生和发展^1,3。CTLA-4抑制剂主要在T细胞反应早期阶段（通常发生在淋巴结中）发挥作用，通过阻断CTLA-4与CD80/CD86的相互作用促进T细胞初始活化，扩大免疫应答广度并增强克隆多样性；而PD-1抑制剂则T细胞反应后期发挥作用，在肿瘤微环境等外周组织中通过抑制PD-1与PD-L1的相互作用维持T细胞功能³。这两种药物协同作用可全面调控T细胞活化及效应过程，最终增强T细胞增殖与功能，发挥抗肿瘤作用。此外，CTLA-4抑制剂还具有独有的清除调节性T（Treg）细胞功能，可进一步增强免疫攻击³。因此，同时阻断CTLA-4与PD-1，在协同激活抗肿瘤T细胞的同时，还可自身攻击T细胞，起到1+1>2的作用。

图1. CTLA-4与PD-1通路阻断³

目前在非小细胞癌、结直肠癌、胃/食管癌、肝细胞癌、鼻咽癌、黑色素瘤、肾透明细胞癌等多个实体肿瘤中，多项临床试验已证实CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂能够在安全可控的基础上，通过互补机制增强T细胞的抗肿瘤能力，为肿瘤患者带来潜在的生存获益。

表1. CTLA-4/PD-1双免方案在不同实体肿瘤中的探索^1,4-20

• 高效低毒，CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂是目前肠癌免疫治疗的最优选

在结直肠癌领域，对于免疫治疗敏感的微卫星高度不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷型（dMMR）患者，KEYNOTE-177研究确立了免疫在一线治疗中的地位，但免疫单药疗效存在一定局限²¹。II期CheckMate 142研究显示，CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂双免晚期一线治疗可带来持续的肿瘤缓解和长期生存获益：客观缓解率（ORR）突破71%，5年无进展生存（PFS）率达55%，5年总生存（OS）率达67%²²。在CheckMate 142研究的基础上，III期CheckMate 8HW研究进一步确证了PD-1抑制剂联合伊匹木单抗双免治疗对比PD-1抑制剂单免治疗或化疗的优效性，结果显示，一线双免联合组较单免或化疗组均显示出具有临床意义的PFS改善（双免 vs 化疗PFS 风险比[HR]=0.21，双免 vs 单免PFS HR=0.69），单免组中位PFS已达60.8个月，双免联合组中位PFS尚未达到（NR），但目前已经突破5年有望达到更长的获益；且经过长期随访，双免联合治疗安全性良好，3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为24%，未出现新的安全性信号或额外治疗相关死亡病例^23-25。虽然III期COMMIT研究证实免疫治疗联合传统化疗及靶向治疗（阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗）一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌，较单免治疗（阿替利珠单抗）亦具有显著PFS获益（HR=0.439），但该PD-L1抑制剂联合化靶方案中位PFS仅24.5个月，远不及双免联合方案以及PD-1抑制剂单药方案的PFS；且PD-L1抑制剂联合化靶方案≥3级AEs发生率高达82.9%，治疗的获益及安全性仍需谨慎评估²⁶。

表2. CheckMate 8HW和COMMIT研究PFS

和 ≥3级TRAEs或AEs发生率汇总

（HR越低，PFS获益程度越高）

（非头对头研究，仅作数据罗列展示）^22-26

俗话说：“好药要先用”。目前，双免联合治疗在MSI-H/dMMR结直肠患者的优异疗效已在多项RCT研究中得到反复验证，但在哪一阶段应用才能最大限度提升患者的获益？是临床关注的重点问题。

从双免治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠患者的临床研究结果中，我们发现在CheckMate 142研究中，双免一线治疗ORR达71%，疾病控制率（DCR）达84%，5年PFS率为55%；二线及以上治疗ORR为65%，DCR为81%，4年PFS率为53%，显示双免一线使用的疗效优于二线及后线使用^22,27。在CheckMate 8HW研究中，尽管一线化疗组有46%的患者后续交叉接受双免治疗，但其中位第二次无进展生存期（PFS2）仍显著劣于双免一线组（中位PFS2：未达到 vs 30.3个月，HR=0.28）²⁴。这些结果强调了双免治疗前移的重要性，治疗的早期介入或能有效提升患者的生存获益。

对于可切除的局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌，通常需要进行围手术期的多学科综合治疗。而传统的围手术期化疗疗效十分有限，FOxTROT研究长期随访数据显示，70%的dMMR结肠癌患者对围手术期化疗无应答，病理完全缓解（pCR）率仅为4%，3年复发率仍有20%，患者的治疗需求远未被满足²⁸。近年来，多项研究显示，对于MSI-H/dMMR结直肠癌患者，术前予以免疫治疗可观察到较高的pCR率和器官保留潜力²⁹。II期NICHE-2研究证实，dMMR结肠癌患者术前接受PD-1抑制剂+伊匹木单抗治疗，pCR率达68%，3年无病生存（DFS）率高达100%，可有效改善患者预后，展示出良好的应用潜力^30,31。我国自主研发的伊匹木单抗N01，为国内首个获批联合PD-1单抗用于MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗的CTLA-4抑制剂^32,33，其NeoShot III期注册临床研究显示，伊匹木单抗N01联合信迪利单抗2周期新辅助治疗，pCR率高达82%，显著高于历史对照方案（P<0.0001）；相较于手术组，联合方案术后需要辅助治疗的患者比例降低12倍（1.6% vs 21.3%），有助于更多患者免于术后辅助治疗；并且其安全性良好，未明显增加额外安全性风险，无导致手术取消的治疗期间出现的不良事件³⁴。该方案为MSI-H/dMMR结肠癌患者提供了一种高效且安全性良好的新辅助治疗选择。

表3. 不同CTLA-4/PD-1双免方案新辅助治疗MSI-H/dMMR结肠癌研究的pCR率汇总（仅作数据罗列，非头对头示意图）^34-38

未来，随着双免治疗关口进一步前移以及“观察等待”策略的成熟，我们有理由期待更多结直肠癌患者能在保住器官功能的同时，实现长期生存获益。

dMMR或MSI-H属于对免疫治疗敏感的“热肿瘤”人群，但是其在结直肠癌中所占的比例仅为10%~15%，占更大比例的错配修复正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的患者的患者为免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”人群，免疫单药差强人意³⁹。目前双免联合治疗在这部分人群中也展开了积极的探索，初步展示出良好的应用前景。

• 晚期pMMR/MSS患者中的探索

一项II期研究（NCT05608044）显示，新型CTLA-4抑制剂（Botensilimab，BOT）联合PD-1抑制剂（Balstilimab，BAL）二线及以上治疗无肝转移的MSS 转移性结直肠癌患者，总体ORR高于BOT单药组，其中BOT 75 mg/BAL 240 mg组的ORR最高，达19%；安全性良好，≥3级TRAEs的发生率为35%，未观察到新的安全信号，也未发生治疗相关死亡病例⁴⁰。该研究的积极结果支持未来在全球Ⅲ期研究中对该双免方案进一步评估。

• 早期pMMR/MSS患者中的探索

在pMMR/MSS结肠癌患者中，双免联合治疗的探索也在不断前移。在II期NEST研究显示，BOT联合BAL新辅助治疗pMMR/MSS结肠癌，NEST-1组（联合治疗2周期）pCR为14%，MPR 29%；NEST-2组（联合治疗4周期）pCR为40%，MPR为47%⁴¹。UNICORN伞式平台研究表明，BOT联合BAL新辅助治疗pMMR/MSS结肠癌pCR达29%，MPR达36%⁴²。

2025年发表在Nature杂志的II期NICHE-1研究⁴³表明，在31例Ⅰ-Ⅲ期的pMMR结肠癌患者中，PD-1抑制剂联合伊匹木单抗新辅助治疗后手术，8例（26%）的患者观察到治疗缓解，其中6例（20%）患者达到主要病理缓解（MPR）。生物标志物探索分析发现，所有患者的肿瘤突变负荷（TMB）均较低（0.8-8.8 mutations/Mb），但应答者中基因组不稳定评分、染色体基因组不稳定性评分（中位值0.83 vs 0.40）和全基因组复制事件（75% vs 43%）发生率更高。进一步分析发现，TP53突变在应答者中更常见（88%）；对比TP53野生型/KRAS G12突变肿瘤（14%）和KRAS G12突变肿瘤（0%），TP53突变/KRAS G12野生型肿瘤可能具有更高的治疗应答富集性（46%），并且TP53突变应答者的细胞增殖标志物评分高于非应答者，提示TP53突变可能为独立的治疗反应预测性生物标志物。此外，应答者体内Ki-67⁺ CD103⁺和CD8⁺ T细胞浸润程度更高，尽管这些细胞在总T细胞池中所占比例相对较小，但保留了增殖能力，被认为参与肿瘤控制，并且与pMMR患者的良好预后和肿瘤反应性相关。

总之，双免治疗的“蓝海尝试”——勇闯结直肠癌“冷肿瘤”冰封之境，为更多结直肠癌患者带来了新的治疗希望。以上研究结果均提示，双免治疗对pMMR/MSS结直肠癌患者有效，有望为这部分患者提供有效去化疗策略。但当前需要更多大样本的随机对照研究验证，以及进一步明确可预测疗效的生物标志物，筛选双免联合治疗优势人群。

目前CTLA-4抑制剂+PD-1抑制剂双免联合用于MSI-H/dMMR结直肠癌，已获得国内外多个权威指南的高度认可。对于晚期MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线、二线及以上治疗，2026年V2版NCCN指南将双免治疗作为2A类推荐方案^11,12；对于T4期或肿瘤体积较大的可切除dMMR/MSI-H结直肠癌，新增“考虑新辅助免疫检查点抑制剂治疗”的选项，将术前新辅助治疗进行了完善¹¹。同样地，2026年CSCO结直肠癌诊疗指南中：对于MSI-H/dMMR转移性结肠癌，双免联合治疗在潜在可切除者中为I级推荐；在姑息治疗组的一线治疗为I级推荐；姑息治疗组的二/三线治疗，在一线未使用免疫检查点抑制剂者中，双免联合治疗为III级推荐。此外，2026年该指南的重大更新为：对于cT4或N+的可切除MSI-H/dMMR结肠癌患者，先行信迪利单抗联合伊匹木单抗N01治疗，然后进行根治性手术，新增为I级推荐方案¹⁰。

图2. 2026 CSCO结直肠癌诊疗指南非转移性结肠癌围手术期治疗推荐¹⁰

除了夯实的临床循证医学证据外，双免联合治疗在真实世界临床实践中亦观察到良好的疗效和安全性。一例83岁直肠癌患者，男性，2021-10-18和2022-02-08分别行直肠前切除术（Dixon）+回肠造口术和小肠外置段切除术。4年后复发，2025-12-05外院复查显示左侧髂外动脉旁及左侧腹股沟区淋巴结转移，2026-01本院完善检查后，诊断为转移性直肠腺癌（T3NxM1）。2026-02-06、02-27予以伊匹木单抗（N01）50mg q6w+PD-1抑制剂200mg q3w+贝伐珠单抗+卡培他滨。2026-03-18 CT复查显示，对比2026-02-04前片，左侧髂外血管前不规则肿块影，较前退缩，大小约2.6*1.8cm (2/152)，原约3.7*2.7cm；两侧副鼻窦炎症较前好转。当日盆腔MRI复查显示，对比2026-02-04前片，盆腔拟术后改变，术区情况较前相似；左侧髂外血管前方不规则斑块，拟转移淋巴结，较前明显缩小。根据RECIST 1.1 实体瘤疗效评价标准，肿瘤部分缓解（PR）需满足：所有可测量靶病灶长径总和，较基线缩小 ≥30%、无新发病灶、无任何非靶病灶明确进展。该例高龄转移性直肠腺癌患者一线接受双免联合化靶治疗后CT评估的较基线缩小约30%，可以说达到积极的肿瘤PR，并且在治疗的过程中双免联合化靶向安全性良好。

图3. 2026-03-18 盆腔MRI检查结果（对比2026-02-04前片）

• 病例小结与思考

这是一例“免疫+抗血管+化疗”四药联合的强力方案。核心是PD-1单抗与CTLA-4单抗的协同作用，辅以抗血管生成药物和化疗。对于本病例，体现出：

（1）高效的缩瘤能力，特别是对于“冷肿瘤”：该高龄患者CT检查显示肿瘤在短期内有显著退缩，证明了“免疫+抗血管+化疗”四药联合联合方案能够将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。从机制上来看，PD-1+CTLA-4双阻断可以协同激活T细胞；贝伐珠单抗通过血管正常化，改善了免疫细胞浸润和药物递送；PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂通过免疫细胞的激活又能反过来促进肿瘤血管的正常化，理论上可形成正反馈；卡培他滨则可能通过免疫原性细胞死亡（ICD）效应释放抗原；四者形成了完整的“激活-浸润-杀伤”链条^44-47。

（2）对特殊人群的可行性：该方案在83岁高龄、有高血压病史、糖尿病病史、肺癌病史的患者中进行，未报告严重免疫相关不良反应（irAE）。这提示，对于高龄患者使用双免联合方案是可行且安全的，关键在于精细化管理与监测，为不能耐受传统高强度化疗的老年肠癌患者提供了全新的强力治疗选择。

除此以外，该病例同样也让我们思考：该患者为术后4年即复发，设想如果放在免疫治疗与精准诊疗火热的今天，尤其对于IIB-III期可切除的肠癌患者，术前明确MSI/MMR状态并及时予以免疫治疗联合方案的干预，或可以进一步提高患者的五年生存率、大幅降低患者复发风险，甚至达到“治愈”的效果。因此，双免治疗的时机很重要，较早使用会更好地释放治疗潜力。

综合现有循证医学证据与真实世界实践，CTLA-4 抑制剂联合PD-1抑制剂的双免策略在不同实体肿瘤中均显示出良好的治疗潜力，治疗也已逐步从“晚期”前移至“围手术期”。对于局晚不可切结肠癌患者，经双免联合治疗亦可进一步转化为肿瘤可切，以进一步延长患者的生存获益。从NeoShot-III研究中可观察到双免联合治疗的转化治疗潜力：NeoShot-III期研究显示，在入组患者中，有70%是局部较晚期的T4患者，同样也实现了非常好的肿瘤降期，术后病理检查发现，接近80%的患者肿瘤细胞完全消失³⁴。

除免疫治疗敏感的“热肿瘤”患者，双免联合治疗在免疫“冷肿瘤”患者中亦展开了诸多积极探索。相信未来随着更多循证医学证据的累积，能够进一步探索双免治疗的生物标志物以预测治疗疗效和风险，筛选出治疗优势人群；明确双免联合治疗的最佳治疗方案和时机。