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案例分享 | 一例92岁CCDC6-RET基因融合阳性结肠癌患者应用塞普替尼新辅助治疗的成功探索

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2026-04-23

结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均保持上升趋势。对于携带罕见致癌驱动基因变异的晚期结直肠癌患者，当前临床治疗选择仍相对有限。RET基因融合可导致RET激酶持续活化，从而促进肿瘤生长和进展^1-2。该基因融合在结直肠癌中发生率不足1%^3-4，属于罕见分子亚型。该亚型通常表现为更强的侵袭性生物学行为及不良预后，但对选择性RET酪氨酸激酶抑制剂具有高度治疗敏感性^5-6。临床试验及真实世界研究均显示，选择性RET抑制剂在经化疗、免疫检查点抑制剂治疗失败的结直肠癌患者中，可产生持久的抗肿瘤应答⁷，但其在在结直肠癌新辅助治疗领域的应用尚未见报道。

本期特邀浙江大学医学院附属第二医院的刘月教授分享一例92岁超高龄、CCDC6-RET基因融合阳性的复发性结肠癌患者，在接受塞普替尼新辅助治疗后实现显著肿瘤退缩，并成功接受根治性切除。希望通过本病例诊疗过程的分享，能为临床上类似案例的诊疗提供一些参考。

病例分享

案例简介

一名92岁女性患者，因进行性腹胀和疼痛2周入院，该患者 8个月前因结肠粘液腺癌行腹腔镜左半结肠切除术。

初诊评估

结肠镜：距肛门边缘38厘米处狭窄性病变

肿瘤标志物：CEA 92ng/mL、CA19-9 811U/mL

临床分期：cT4aN2M0

治疗经过与疗效评估

初治阶段（2024年9月）

手术：左半结肠癌根治术

术后病理：溃疡性粘液腺癌，10.0×5.2 cm，分化Ⅲ级，存在神经周围浸润和血管癌栓，切缘阴性，13枚结肠旁淋巴结中4枚转移，2处肠系膜肿瘤沉积（pT4aN2aM0）

免疫组化：HER2（-），Ki-67 90%，pMMR

基因检测：NRAS exon2突变（c.35G>A；p.G12D；VAF 0.62%）、CCDC6-RET基因融合阳性

肿瘤标志物：术后5天，CEA 24.4 ng/mL，CA19-9 329 U/mL，并在3个月后降至正常

复发与再评估（2025年5月）

症状：术后8个月出现不全性肠梗阻（进食固体食物后腹胀）

ECOG:1分

BMI：16.6 kg/m²（低体重储备）

专科查体：腹部轻度膨隆，上腹部可触及肿块

肿瘤标志物：CEA 21ng/mL、CA19-9 115U/mL

增强CT：吻合口处肠壁呈同心圆状增厚、强化（肿瘤大小7.5x6.1 cm），结肠周围脂肪间隙模糊，并见数个区域淋巴结肿大（最大直径1.5 cm）

结肠镜：溃疡性、狭窄性病变，累及约四分之三的管腔周径

图1. 肿瘤复发后结肠镜检查

复发诊断：粘液腺癌（rT4aN2M0）

新辅助靶向治疗与再手术（2025年7月）

新辅助靶向治疗：塞普替尼（160mg，每日两次）治疗2周

新辅助疗效和安全性：

肿瘤标志物：CEA 从21降至8.9 ng/mL、CA19-9从115降至28.9 U/mL
增强CT：吻合口复发肿瘤从7.5×6.1cm缩小至5.0×4.5 cm，区域淋巴结肿大也相应消退（最大淋巴结从最大直径1.5 cm缩小至0.5 cm）
临床症状：腹胀和梗阻症状完全消失
安全性：仅出现轻度白细胞减少（最低白细胞计数3.1×109/L）和短暂的头晕

图2. 塞普替尼治疗前和治疗两周后，增强CT检查结果

手术：停用塞普替尼1周后行横结肠切除术

术后病理：

残留腺癌伴肿瘤消退（ypT3N1bM0），肿瘤退缩分级：TRG 2
粘液腺癌，部分印戒细胞癌，肿瘤大小5×5×1.6cm，切缘阴性，16枚淋巴结中3枚转移，13枚见黏液湖无肿瘤细胞

图3. 术后对原发性肿瘤及淋巴结的病理学评估

术后肿瘤标志物：CEA和CA19-9均降至正常水平

术后治疗与随访

术后治疗（2025年8月）：塞普替尼辅助治疗一个月，无明显临床毒性

术后7个月随访（2026年1月）：CEA 2.48 ng/mL，CA19-9 2.40 U/mL，无复发

图4. 患者临床记录的时间线

病例总结

超高龄结直肠癌患者的治疗面临诸多临床挑战，合并症与衰弱状态常使其无法耐受标准细胞毒性化疗⁸，而靶向治疗与生物标志物驱动的精准诊疗为患者提供了个体化管理新可能。塞普替尼等选择性RET抑制剂已在多种RET基因融合阳性实体瘤（包括非小细胞肺癌和甲状腺癌）中显示出显著的临床活性。在结直肠癌中，其应用目前仅限于晚期或转移性场景，据报道其缓解率为20-30%，且安全性良好⁹。

本病例报告描述了一名92岁女性复发性结直肠癌患者，在多学科团队（MDT）和精准分子分型指导下，成功实现根治性切除的诊治过程。患者既往因结肠腺癌行左半结肠切除术，术后8个月出现复发。但因高龄、衰弱状态及合并症，经MDT评估后认为不适合常规细胞毒性化疗。基于基因检测发现肿瘤存在CCDC6-RET基因融合阳性，MDT决策启用高选择性RET抑制剂塞普替尼进行新辅助治疗。治疗2周后，实现了肿瘤降期，将姑息方案转变为手术机会，随后该患者成功进行了R0切除。

本病例首次报道了塞普替尼作为新辅助治疗在超高龄RET基因融合阳性结直肠癌患者中的应用，凸显了在MDT指导下的精准医学策略的重要性，即使对于传统上被认为不适合积极治疗的、一般情况较差的老年患者，亦可实现以治愈为目的的治疗转化。该案例强调了广泛开展分子检测以挖掘罕见驱动基因变异，并在此基础上拓展靶向药物应用场景（如新辅助治疗）的潜在价值，为优化该类特殊人群的治疗范式提供了重要参考。

专家简介

刘月教授

浙江大学医学院附属第二医院

医学博士，副主任医师
医疗组长，美国Methodist医学中心联合培养博士
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肠内肠外营养学组委员
浙江省数理医学会结直肠疾病专业委员会青年委员会副主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会青委会委员
浙江数理医学会炎症性肠病多学科诊疗专委会秘书
主持国自然科学基金和浙江省自然科学基金各1项
以第一作者在BMC medicine、cell metabolism、nature communication、IJS等杂志发表结直肠癌相关论文10余篇

参考文献：

[1] Arighi E, et al. RET tyrosine kinase signaling in development and cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2005 Aug-Oct;16(4-5):441-467.

[2] Pietrantonio F, et al. RET fusions in a small subset of advanced colorectal cancers at risk of being neglected. Ann Oncol. 2018 Jun 1;29(6):1394-1401.

[3] Parimi V, et al. Genomic landscape of 891 RET fusions detected across diverse solid tumor types. NPJ Precis Oncol. 2023 Jan 23;7(1):10.

[4] Belli C, et al. Progresses Toward Precision Medicine in RET-altered Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2020 Dec 1;26(23):6102-6111.

[5] Le D, et al. Selpercatinib for adult patients with locally advanced or metastatic RET-altered solid tumors. Expert Rev Anticancer Ther. 2023 Jul-Dec;23(11):1117-1122.

[6] Subbiah V, et al. Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial. Nat Med. 2022 Aug;28(8):1640-1645.

[7] Nagasaka M, et al. Pan-tumor survey of RET fusions as detected by next-generation RNA sequencing identified RET fusion positive colorectal carcinoma as a unique molecular subset. Transl Oncol. 2023 Oct;36:101744.

[8] Li Q, et al. Colorectal cancer burden, trends and risk factors in China: A review and comparison with the United States. Chin J Cancer Res. 2022 Oct 30;34(5):483-495.

[9] Subbiah V, et al. Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1261-1273.

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