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前线 CAR-T 能否替代 BTK 抑制剂？ZUMA-2 Cohort 3 研究解读

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2026-04-08

INTRODUCTION

导言

2026年3月，国际顶级血液学期刊《Blood》正式发表了 ZUMA-2 队列3的前瞻性Ⅱ期研究结果，首次系统评估了 brexu-cel 用于 BTKi 初治 R/R MCL 患者的疗效与安全性，为前线 CAR-T 治疗策略提供了关键循证依据。

研究背景

MCL 是一种不可治愈的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，患者每经历一次复发，后续缓解持续时间与生存期便会显著缩短。BTKi 是目前国内外指南一致推荐的 R/R MCL 标准二线治疗，虽缓解率较高，但患者最终均会出现耐药问题，且之后的挽救治疗选择极为有限，预后极差。

Brexu-cel 是一款靶向 CD19 的自体 CAR-T 细胞疗法，已获批用于 R/R MCL 治疗。其关键注册研究 ZUMA-2 队列1，纳入的均为 BTKi 治疗失败的多线经治患者，仍实现了93%的客观缓解率（ORR） 67%的完全缓解（CR）率，3年中位总生存期（OS）达46.6个月，证实了其在末线患者中的强效获益。

理论上，将 CAR-T 疗法前移至 BTKi 治疗之前，患者肿瘤负荷更低、自体 T 细胞功能更好，有望实现更深、更持久的缓解，甚至潜在治愈可能，但该策略始终缺乏前瞻性临床数据验证。ZUMA-2 队列3研究，正是为了明确这一核心问题：在 BTKi 初治的 R/R MCL 患者中，brexu-cel 是否具备可靠的疗效与安全性。

研究方法

试验设计

本研究为一项多中心、单臂、前瞻性Ⅱ期临床试验（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT04880434），为 ZUMA-2 研究的扩展队列。

入组标准

1.年龄≥18岁，经病理确诊 MCL（伴 cyclin D1 过表达或 t (11;14)染色体易位）；

2.确诊 R/R MCL，既往接受过1~5线系统治疗，且治疗方案需包含蒽环类/苯达莫司汀联合抗 CD20 单抗；

3.既往未接受过任何 BTKi（伊布替尼、泽布替尼、阿可替尼等）治疗；

4.不适合或未计划接受自体造血干细胞移植。

治疗方案

1.桥接治疗：可选方案，用于高肿瘤负荷、疾病快速进展的患者，包括糖皮质激素、放疗、化疗或联合方案；

2.淋巴细胞清除化疗（清淋化疗）：氟达拉滨30mg/m²/d+环磷酰胺 500mg/m²/d，第-5、-4、-3天给药；

3.CAR-T 输注：清淋化疗结束后第0天，输注 brexu-cel，目标剂量为 2×10⁶ CAR⁺ T 细胞/kg，最大剂量不超过2×10⁸ CAR⁺ T 细胞。

研究终点

主要终点：独立放射学评审委员会（IRRC）依据 Lugano 2014 标准评估的 ORR；

次要终点：CR 率、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、OS、不良事件（AE）发生率与严重程度。

研究结果

1.患者基线特征

研究共入组95例患者，最终86例成功完成 brexu-cel 输注，中位随访时间15.5个月；

患者中位年龄64岁（范 40~82岁），男性占比78%；

中位既往治疗线数为1线，48%的患者既往接受过自体造血干细胞移植；

高危疾病特征占比高：中/高危简化套细胞淋巴瘤国际预后指数（s-MIPI）占74%，Ki-67≥30%占47%，TP53突变占17%，诊断后24个月内疾病进展（POD24）占40%。

2.疗效数据

研究达到主要终点，brexu-cel 在 BTKi 初治 R/R MCL 患者中展现出极高的抗肿瘤活性：

总体 ORR：91%（IRRC 评估，95%CI 82.5~95.9，P<0.0001）；

总体 CR 率：73%（95%CI 62.6~82.2）；

生存数据：12个月 PFS 率75%，12个月 DOR 率80%，12个月 OS 率 90%；中位 PFS、DOR、OS 均未达到。

3.关键亚组分析

高缓解率在各高危亚组中保持稳定：

TP53 突变患者：ORR 达100%，所有患者均实现深度缓解；

Ki-67≥30% 患者：ORR 达95%；

中/高危 s-MIPI 患者：ORR 达89%；

既往接受过苯达莫司汀治疗的患者：ORR 仍达83%，但缓解持续时间略短于未接受苯达莫司汀的患者。

4.安全性数据

安全性特征与既往 brexu-cel 研究一致，未出现新的安全信号：

所有患者均出现治疗相关不良事件（TEAE），99%的患者发生≥3级 TEAE，最常见的≥3级 TEAE 为中性粒细胞减少（43%）、白细胞计数降低（37%）、贫血（26%）、血小板减少（16%）；

细胞因子释放综合征（CRS）：总发生率95%，其中≥3级 CRS 仅 6%，中位发病时间为输注后4天，中位缓解时间6天；

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：总发生率66%，其中≥3级 ICANS 占21%，中位发病时间为输注后7天，中位缓解时间7天；

15%的患者需转入 ICU 接受支持治疗，12个月非复发死亡率为6%，无输注后30天内的治疗相关死亡事件。

研究结论

1.Brexu-cel 用于 BTKi 初治的 R/R MCL 患者，可实现高缓解率（ORR 91%，CR 率73%）与优异的短期生存获益，12个月 PFS 率75%、OS 率 90%，中位 PFS、DOR、OS 均未达到，提示该方案具备持久的疾病控制潜力。

2.即使在 TP53 突变、Ki-67 高表达、中高危 s-MIPI 等传统预后不良的高危亚组中，brexu-cel 仍保持强效抗肿瘤活性，为高危 R/R MCL 患者提供了新的治疗选择。

3.该方案的安全性特征与既往 brexu-cel 在多线经治患者中的数据一致，≥3级 CRS 发生率低，整体安全可控，但临床仍需重点关注血细胞减少、感染及神经毒性的管理。

4.本研究结果证实，brexu-cel 可作为 BTKi 治疗前的有效挽救治疗方案，尤其适用于伴高危因素的 R/R MCL 患者。

5.目前研究随访时间较短，未来仍需开展头对头随机对照研究，直接比较前线 CAR-T 与标准 BTKi 治疗的长期获益-风险比，最终明确该方案在 R/R MCL 治疗格局中的定位。

参考文献：van Meerten T, Kersten MJ, Iacoboni G, et al. Brexucabtagene autoleucel for BTKi-naive relapsed/refractory mantle cell lymphoma: primary analysis of ZUMA-2 cohort 3. Blood. 2026;147(12):1302-1314.

编辑：陈鹳颐

图片：论文原文

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