开幕致辞

会议伊始，任胜祥教授在开场致辞中指出，当前我国抗肿瘤药物研发在推进速度、研究质量与临床转化精准度上均实现大幅提升。他强调，未来应依托全行业的协同努力与持续探索，进一步推动我国原创抗肿瘤药物的研发突破。王志杰教授在致辞中表示，以KRAS G12C为代表的多领域近年来取得重要进展。他指出，应始终保持学习态度，通过学术交流推动学科发展，并在领域前辈与专家引领下，凝聚更强的学术声音，实现关键突破。周清教授在致辞中谈到，我国自主原研药物如氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞等已打破国内KRAS G12C突变患者的治疗空白，并已于今年1月1日全面纳入医保，完成了“从无药可用，到有药可治，再到治疗可及”的关键跨越。当前，该领域研究正向联合治疗、治疗前移及真实世界研究等多个方向持续深入，为中国研究者提供了丰富的临床与科研探索空间。

任胜祥 教授

KRAS领域摸底勘界：破局痛点 共拓新程

在王志杰教授主持下，劲方医药药物研发部副总裁周福生博士以《深耕KRAS：劲方医药KRAS全矩阵研发进度展示》为题作报告，指出劲方医药基于RAS蛋白活化与非活化的生物学机制，构建了覆盖G12C、G12D及泛RAS突变的多元化研发矩阵。核心产品氟泽雷塞已获批上市并纳入医保，疗效显著。G12D口服抑制剂处于国际第一梯队，已进入临床Ⅲ期并获得突破性疗法认定。此外，公司布局了泛RAS分子胶及以泛RAS抑制剂为载荷的ADC，旨在克服耐药并覆盖更广泛人群。通过推进联合治疗与前线应用，劲方医药形成了从选择性抑制到泛靶向、从后线到一线的系统化治疗体系。

周福生 博士

刘思阳 教授

田君 教授

南方科技大学王杰教授以《KRAS 抑制剂的化学进化历程》为题作报告，从药物化学视角系统阐述了共价小分子抑制剂在KRAS靶向治疗中的核心作用。他指出，共价机制通过提供不可逆结合的“锚点”，为攻克这一传统上“难以成药”的靶点奠定了基础。研究进一步揭示，在蛋白的限域空间内，共价反应效率的决定性因素并非氨基酸残基本身的化学反应性，而主要取决于其空间取向以及抑制剂非共价结合网络的优化程度。基于此，报告提出了一种拓展共价药物靶向性的新策略：通过将共价弹头系统性地修饰在抑制剂分子的不同区域，可以靶向KRAS蛋白结合口袋附近的多种特异性氨基酸残基。该策略实现了从传统的G12C单一共价锚点，向多个潜在共价锚点的拓展，从而为开发针对更广谱KRAS突变的新一代抑制剂开辟了更为丰富的化学空间。

王杰 教授

共话KRAS

生态构建：KRAS诊疗全链条资源整合与展望

此环节第一部分由周清教授主持，信达生物制药集团副总裁李延寿先生从企业视角，分享了氟泽雷塞作为国内首个获批的KRAS G12C抑制剂从研发、获批到纳入医保的转化历程，阐述了“以临床需求为研发起点”的核心策略。他指出，该药物的成功具有三方面重要意义：首先，切实解决了临床可及性问题，上市后已服务超过6000例患者，医保覆盖进一步扩大了受益人群，实现了研发成果向重大社会效益的转化；其次，以“中国速度”树立了行业标杆，坚定了自主创新信心，公司正在此基础上积极推进一线治疗、联合疗法及针对G12D、泛RAS等靶点的后续管线布局；最后，验证了以临床未满足需求为导向的研发策略的可行性及其获得的国家层面支持。李先生强调，医保准入是一个更高的新起点，企业将持续投入研发，以期惠及更广大患者。

李延寿 先生

在临床视角的研讨中，河南省人民医院胡金龙教授、南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授深入分析KRAS G12C靶点研发进展及临床未被满足需求，专家们认为当前KRAS G12C靶向治疗的临床核心需求集中于三点：一是现有疗法在二线及后线的疗效仍有局限，需评估其前移至一线使用的价值；二是需通过联合治疗提升疗效，并寻找疗效与安全性更优的使用方案；三是需解决原发耐药患者的治疗选择难题，明确其最佳治疗路径。总体来看，该靶点及更广泛的KRAS突变领域仍具有重要研发潜力。河南省肿瘤医院王慧娟教授、中山大学附属第一医院唐可京教授则聚焦下一代 RAS靶向治疗，一致认为KRAS靶向治疗正从G12C向更广泛的突变亚型加速拓展。唐教授特别指出， GFH375在NSCLC、胰腺癌及结直肠癌（CRC）中展现出巨大潜力，并分享其中心一例弥漫性黏液性肺腺癌患者用药一个月后即获得显著缓解的案例；同时她表示，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）与分子胶等新技术虽提供了新机制，但仍需进一步优化。王慧娟教授分析道，G12C与G12D抑制剂的开发策略因其所依赖的鸟苷三磷酸水解酶与鸟苷酸交换酶活性不同而存在本质差异，她提到GFH375的客观缓解率已近60%，且已获得国家药品监督管理局药品审评中心突破性疗法认定，G12D有望成为继G12C之后的重要靶点。她还强调，联合治疗需关注不同癌种间耐药机制的差异，未来应着力于基于生物标志物的精准联合策略开发。

胡金龙 教授

吕镗烽 教授

唐可京 教授

王慧娟 教授

在任胜祥教授的主持下，周福生博士、田君教授与王杰教授从研发视角出发，围绕临床未满足需求，深入探讨了KRAS靶向治疗的基础研发进展与疗法矩阵构建策略。周博士指出，KRAS G12C抑制剂与PD-1抑制剂的联合疗法虽在部分人群中展现出显著疗效，但也面临肝毒性风险叠加的挑战。他强调，联合策略需依据不同瘤种进行差异化设计，例如在CRC中需考虑联合西妥昔单抗。田教授认为，针对耐药机制，靶向ON/OFF双状态的G12D抑制剂及泛RAS抑制剂前景良好，但广谱靶向伴随更高毒性，需在疗效与安全性间平衡。王教授提出，实现“广谱、高效、低毒”兼具的目标面临三大机遇：借鉴前驱分子化学空间的后发优势、基于共价修饰多肽的精准免疫联合、以及临床反馈支持的野生型RAS靶向可行性。三位专家达成共识，认为通过多轮临床迭代与转化研究，将有力推动更优治疗分子的开发。

【Open Discussion】互动共鸣与理念深化

在Open Discussion环节，专家们围绕线上观众提出的核心问题展开深度交流，直面 KRAS 领域研发与临床的前沿难点：

1. 众所周知G12D突变Switch II口袋浅难以像G12C突变利用共价键单独成药，劲方医药GFH375（KRAS G12D口服ON/OFF双重抑制剂）胰腺癌领域研究进入III期临床，请问GFH375如何实现ON/OFF双重抑制？ 按照这样的设计理念第一代KRAS G12C(OFF)抑制剂能否改构实现下一代产品的双抑制增效的可行性探讨？

周福生博士指出，KRAS G12D 突变蛋白持续处于活化状态，且其 12 位天冬氨酸侧链亲核性相对较弱，因此难以像 G12C 那样利用传统共价弹头实现高选择性抑制。GFH375 这类新型分子可诱导 KRAS G12D 活化和非活化蛋白均发生特异性构象变化，在 Switch II结合区域形成稳定相互作用，进而实现对 KRAS 蛋白活化态（ON）与非活化态（OFF）的双重抑制，该作用机制已被后续结构生物学研究证实。

2. KRAS G12C靶点耐药治疗策略有哪些？

田君教授指出，针对KRAS G12C靶向治疗的耐药问题，目前主要策略可分为三类：垂直通路联合（靶向RAS通路上游如RTK、EGFR、SOS1、SHP2或下游如MEK、PI3K/mTOR）、平行通路联合（如联合FAK或CDK4/6抑制剂）以及免疫联合治疗，旨在突破单药治疗无进展生存期有限的瓶颈。此外，临床前研究还拓展至表观遗传调控（例如应用EZH2抑制剂）及针对不同癌种（如NSCLC与CRC）特异性耐药细胞状态的逆转策略，这些方向正逐渐成为该领域新的研究焦点。

最后，任胜祥教授在总结中强调，本次论坛系统梳理了新药从化学设计、临床前验证到临床研发与评价的全链条进程，临床专家基于实践提出的关键未满足需求，为后续基础与转化研究指明了方向。期待未来通过更紧密的线上、线下交流，推动这些临床洞见转化为更优的治疗方案与药物，共同促进国内创新药物的研发。

审批编号：ZC202604010001