CCMTV：ADC药物在EGFR突变耐药人群中热度持续走高，结合本届大会披露的数据，您如何看待ADC在EGFR-TKI耐药后人群的定位，临床选择ADC时，需要重点关注哪些疗效与安全性风险，比如间质性肺病（ILD）的管理？

洪少东 教授

中山大学肿瘤防治中心

ADC是抗肿瘤领域具备全新作用机制的药物，兼具抗体的靶向特异性与细胞毒药物的强效细胞杀伤活性，现已成为肺癌等多类实体瘤新药研发的重要方向。在肺癌领域，EGFR突变型NSCLC是ADC研发的重要人群。本团队前期研究提示，EGFR突变型肺癌中，多种膜蛋白处于高效内吞状态，该生物学特点为ADC研发提供了潜在生物学基础。

前期研究显示，芦康沙妥珠单抗以及Dato-DXd等TROP2 ADC药物在EGFR突变肺癌后线治疗中，展现出抗肿瘤活性。本届大会上，张力教授团队方文峰教授公布芦康沙妥珠单抗对照含铂化疗的总生存数据，该研究最终OS分析显示，中位OS为25.9个月对比17.4个月（HR=0.69）。对照组部分患者后续接受ADC治疗，OS解读仍需考虑后续治疗的影响。

本次大会另有一项LBA摘要公布，为EGFR/HER3双抗ADC（iza-bren）用于第三代EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变非鳞NSCLC患者的III期研究，对比培美曲塞联合卡铂或顺铂，其中位PFS为11.1个月对比5.7个月，HR=0.40，可降低60%的疾病进展或死亡风险；OS数据尚不成熟。

在安全性管理方面，不同ADC的ILD风险存在差异。临床应重视基线肺部评估及治疗期间的症状和影像监测；出现疑似ILD时，应及时暂停用药，排除感染和肿瘤进展，并根据分级给予糖皮质激素等处理，必要时开展多学科管理。

驱动基因阴性人群是ADC研发面临的另一项挑战。既往研究提示，在未筛选的驱动基因阴性人群中，部分ADC后线单药研究未达到主要终点，因此该领域的探索重心逐步前移至一线，聚焦ADC与免疫治疗（IO）的协同增效。本届大会公布的一项II期研究显示，初治晚期NSCLC采用BAT8008（TROP2 ADC）联合BAT1308（PD-1），在无EGFR突变或ALK重排的一线NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）为61.2%，中位无进展生存期（PFS）为12.42个月；其中非鳞状亚组，中位PFS尚未达到。该ADC药物抗体比约为6，其设计旨在平衡药物递送与安全性。周彩存教授团队公布的OptiTROP-Lung06研究，是全球首个在PD-L1阴性晚期非鳞NSCLC一线治疗中，TROP2 ADC联合IO头对头对比标准免疫联合化疗并取得PFS阳性结果的III期研究，OS数据尚不成熟。

因此，ADC依托靶向精准性与强效细胞毒杀伤的双重特性，应继续探索肿瘤内吞特征等生物标志物，在不同治疗场景下探索合理联合策略，充分释放抗肿瘤活性，最终改善肺癌患者生存预后。