破骨细胞起源于胚胎红系-髓系祖细胞及造血干/祖细胞。RA慢性炎症下，炎症特异性破骨细胞形成性群体在滑膜和骨髓中出现。其中，关节炎相关破骨细胞生成性巨噬细胞来源于CX3CR1低表达Ly6C高表达的炎性单核细胞，在肿瘤坏死因子（TNF）和核因子κB受体活化因子配体（RANKL）刺激下促进破骨细胞生成；未成熟CD11c阳性树突状细胞在炎症条件下可转化为功能性破骨细胞。

图1. 炎症性关节炎滑膜中的细胞与分子景观

1.促炎细胞因子驱动RA骨丢失

促炎细胞因子通过调节破骨细胞与成骨细胞活性的平衡，在骨重塑过程中持续发挥作用。TNF通过促进基质细胞表达RANKL，与其协同增强破骨细胞分化。白介素（IL）-1β直接促进破骨细胞分化并抑制其凋亡。IL-6在RA中水平升高，通过JAK-STAT通路刺激成纤维样基质细胞和成骨细胞表达RANKL。IL-17通过STAT3通路诱导RANKL产生，放大破骨细胞生成。

2.抗炎细胞因子可抑制破骨细胞生成

IL-4和IL-13通过STAT6通路抑制RANK表达并阻断活化T细胞核因子细胞质1型转录程序；IL-10通过细胞因子信号抑制因子阻断TNF受体相关因子6（TRAF6）信号。转化生长因子β(TGF-β)对破骨细胞生成呈双相调控，具体效应取决于微环境中的细胞因子背景。

3.免疫相关细胞发挥多维度调控作用

先天免疫细胞中，巨噬细胞是TNF、IL-1β和IL-6的重要来源；中性粒细胞可促进破骨细胞前体细胞的募集和活化，中性粒细胞胞外陷阱的作用尚存争议；嗜酸性粒细胞抑制破骨细胞过度形成和活化；2型先天淋巴样细胞通过分泌IL-4和IL-13抑制破骨细胞生成。适应性免疫方面，辅助性T细胞（Th17）17通过IL-17驱动破骨细胞生成；调节性T细胞（Treg）具有抗破骨细胞生成作用，还可诱导其凋亡。B细胞不仅通过产生RANKL和骨保护素影响破骨细胞生成，还通过抗体介导的机制在炎症条件下影响破骨细胞活性；抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）和类风湿因子可通过免疫复合物激活破骨细胞。非免疫细胞中，成纤维样滑膜细胞在滑膜组织中产生高水平的RANKL，从而促进破骨细胞分化和活化。

4.代谢重编程调控破骨细胞分化与功能

破骨细胞在分化过程中伴随显著的代谢重编程，其对糖酵解、氧化磷酸化和脂肪酸氧化（FAO）通路的依赖增加。这种代谢适应过程伴随着核因子E2相关因子2（NRF2）的激活，NRF2介导的抗氧化通路可减轻分化过程中升高的氧化应激，而NRF2功能受损可增强破骨细胞活性并加重骨侵蚀。此外，衣康酸通过抑制琥珀酸脱氢酶活性减少活性氧产生，并进一步激活NRF2通路。FAO有助于维持破骨细胞的存活和其持续骨吸收功能；抑制丝氨酸合成通路可破坏NFATc1的表观遗传激活。上述代谢通路为靶向干预炎性骨丢失提供了潜在治疗靶点。