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目前，针对BCMA靶点的主流治疗药物主要分为三类，分别为ADC药物、双特异性抗体、CAR-T细胞治疗产品，三类药物在国内外获批的临床适应症存在显著差异。其中，玛贝兰妥单抗作为BCMA靶点ADC药物，获批适应症为复发或难治性多发性骨髓瘤二至四线治疗，整体应用相对靠前。而双特异性抗体与CAR-T细胞疗法目前获批适应症均为≥四线的末线治疗，从现有临床规范来看，药物的应用场景有所差别。

当前，多项临床研究正推动双特异性抗体与CAR-T疗法向前线治疗拓展，已有阶段性临床数据落地。在双特异性抗体领域，靶向BCMA/CD3的特立妥单抗联合达雷妥尤单抗（TAC-DARA）方案研究数据已在去年ASH年会公布；今年EHA年会也进一步披露了特立妥单药用于前线治疗的临床数据。与此同时，CAR-T疗法的前线治疗临床试验也在稳步推进中。随着后续更多临床试验结果公布，双特异性抗体与CAR-T疗法将逐步实现从末线向前线治疗延伸，未来三类BCMA靶向药物的适应症将出现重叠。目前，双特异性抗体用于一线治疗的相关探索也在开展，针对不适合移植的多发性骨髓瘤患者，双特异性抗体联合单抗、免疫调节剂的一线治疗临床试验正在推进，预计未来两三年将陆续公布相关数据。

双特异性抗体具备突出的临床应用优势，一是起效速度快；二是可及性高，能够实现即时临床应用；三是整体安全性可控，主要不良反应以感染为主，其余毒副作用发生率低、程度较轻，安全耐受性优势显著，未来在多发性骨髓瘤临床治疗中的地位将持续提升。

CAR-T疗法同样是多发性骨髓瘤的有效治疗手段，但现阶段临床应用存在明显短板。目前主流的自体CAR-T疗法制备周期较长，整体制备流程约需4周，不同产品制备周期略有差异。对于病情进展迅速、亟需快速干预的患者而言，制备等待时间成为其临床应用的主要局限。目前行业内正在研发In Vivo CAR-T与Fast CAR-T等新型技术，但现有数据显示，这类新型技术的疗效仍不及传统自体CAR-T疗法，存在疗效短板。

ADC药物当前核心获批适应症仍为2-4线治疗，其一线治疗布局尚处于临床探索阶段。目前已有研究在硼替佐米、来那度胺、地塞米松经典方案基础上，联合ADC药物开展一线治疗临床试验，该研究仍在推进过程中，相关结果仍需数年时间方可落地。

综上，现阶段三类BCMA靶向药物的临床选择逻辑清晰：ADC药物主要应用于二线治疗，双特异性抗体与CAR-T疗法主要用于末线治疗。从发展趋势来看，短期内双特异性抗体有望率先获批前线治疗适应症。由于三类药物作用机制完全不同，临床应用不存在排他性，未来可根据患者实际情况，个体化选择最优治疗方案。

BCMA/CD3双特异性抗体是多发性骨髓瘤的高效免疫治疗药物，其抗肿瘤作用主要依赖机体T细胞的参与，因此T细胞的数量与功能状态是决定药物疗效、介导耐药的核心因素。在长期接受BCMA/CD3双抗治疗的患者中，T细胞耗竭是最常见的耐药机制。持续的抗原刺激会使T细胞处于长期活化状态，最终导致功能耗竭、效应能力丧失。基于这一机制，新一代双抗药物通过适度下调CD3结合活性，减少T细胞的过度持续激活，维持T细胞在体内的持久存活与功能稳态，从而延缓耐药的发生。

肿瘤免疫抑制微环境重塑是介导双抗耐药的另一关键机制。与实体肿瘤不同，多发性骨髓瘤肿瘤细胞PD-L1呈低表达，因此PD-1/PD-L1通路不是介导双抗耐药的核心驱动因素。目前研究证实，CXCR4信号通路、肿瘤相关巨噬细胞异常活化是骨髓瘤免疫微环境抑制的核心驱动因素。各类免疫抑制细胞及相关信号通路会显著抑制T细胞的杀伤功能，即便双抗可正常结合并初始活化T细胞，微环境的强效免疫抑制作用仍会导致T细胞功能失活，最终引发治疗耐药。

除免疫功能异常外，肿瘤细胞自身靶点异常也是重要耐药原因。BCMA虽在骨髓瘤细胞表面呈稳定表达，但长期药物刺激可导致肿瘤细胞BCMA表达下调，或发生BCMA靶点基因突变，致使双抗无法有效识别、结合肿瘤细胞，最终产生耐药。总体而言，BCMA/CD3双抗的耐药机制复杂多元，以T细胞功能异常、免疫微环境抑制、靶点表达异常为核心维度。

基于上述耐药机制，临床耐药后的换药策略需精准区分耐药根源，不可盲目更换靶点。若耐药原因为肿瘤细胞BCMA靶点异常，包括靶点表达下调、基因突变等，更换以GPRC5D为靶点的双特异性抗体可实现有效治疗，疗效获益显著。但若耐药的核心机制为全身性T细胞耗竭、整体免疫功能紊乱，即便更换GPRC5D等全新靶点药物，也难以发挥抗肿瘤作用，临床获益有限。

因此，临床中针对BCMA双抗耐药患者，需先明确耐药的分子与免疫机制：靶点源性耐药可通过更换全新靶点药物突破耐药；而免疫微环境及T细胞功能异常导致的耐药，单纯换靶点治疗效果不佳。这也提示，临床需开展更多相关研究，为耐药患者的个体化精准治疗提供依据。

微小残留病（MRD）是目前多发性骨髓瘤疗效评估的核心关键指标，但需明确的是，MRD仅作为疗效评价工具，并非临床治疗的终极目标。随着CAR‑T、双特异性抗体及四药联合一线方案的广泛应用，越来越多患者可获得深度缓解、实现MRD阴性状态。患者缓解深度的不断提升，对疗效检测手段的灵敏度提出了更高要求，也进一步凸显了MRD检测在精准评估治疗应答中的核心价值。

传统MRD检测手段主要包括二代流式细胞术与二代测序技术，两类技术均以骨髓样本为检测对象。但骨髓浆细胞存在分布不均的特点，传统检测需获取足量骨髓细胞，才能保障检测灵敏度。相较于传统骨髓检测技术，新兴的质谱检测技术实现了检测路径的革新，通过检测外周血中浆细胞分泌的特异性免疫球蛋白评估体内残留肿瘤负荷。相较于既往的免疫固定电泳、血清蛋白电泳，质谱技术的检测灵敏度显著提升，且无需依赖骨髓穿刺样本。骨髓内残留的肿瘤浆细胞可持续分泌特异性免疫球蛋白，因此外周血免疫球蛋白的质谱检测为病人提供了新的选择。

目前临床应用主流为MALDI-TOF质谱技术，国内多家中心已常规开展相关检测，其检测灵敏度可达10^-5级别。本院已成熟开展质谱MRD检测，检测灵敏度稳定维持在10^-4～10^-5区间。临床实践中已形成成熟的检测流程：若外周血质谱检测结果为阳性，无需再行骨髓穿刺检测；仅在质谱检测阴性时，需进一步完善骨髓检测以精准确认缓解深度。

未来新一代测序质谱技术可将检测精度提升至10^-5～10^-6级别，灵敏度优于当前的二代流式检测。临床研究显示，若仅实现10^-5级MRD阴性患者，疾病复发风险仍相对较高，若实现10^-6级超高深度阴性，有望进一步延缓复发、改善患者远期预后。从临床实操层面来看，骨髓穿刺实现10^-6级超高灵敏度检测，需要抽取患者20ml以上骨髓样本，取材难度大、患者耐受性差。而基于外周血的新一代质谱测序技术，可通过简单采血完成10^-6级超高灵敏度MRD检测，能够高效、微创地替代传统骨髓检测，是未来骨髓瘤MRD精准检测的重要发展方向。

原文

陈文明 教授

首都医科大学附属北京朝阳医院

主任医师，教授，博士生导师

国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员

亚洲骨髓瘤网(AMN)常委

中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员

北京大众健康科普促进会副会长

中国临床肿瘤学会骨髓瘤分会副主任委员

中国医师协会血液科医师分会骨髓瘤专委会副主任委员

中国自体干细胞移植工作组副组长

中国免疫学会血液免疫分会常委

中国抗癌协会血液肿瘤分会常委

中国老年医学学会血液学分会常委

中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员

中国医院协会血液学机构分会常委

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