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RIR | 无监督聚类识别的神经精神性系统性红斑狼疮亚型：一项单中心队列研究

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2026-07-07

方玮婷^1,#，赵久良^1,2,3,4,#，徐东^1,2,3,4，王紫倩^1,2,3,4，李梦涛^1,2,3,4，范思远⁵，李涛⁶，谢曼青⁵，刘泽宇⁷，有慧⁷，王艳红⁸，张上珠^1,2,3,4,*，曾小峰^1,2,3,4,*

1 中国北京，中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院风湿免疫科
2 中国北京，科技部皮肤与免疫疾病国家临床医学研究中心（NCRC-DID）
3 中国北京，北京协和医院疑难重症及罕见病全国重点实验室
4 中国北京，教育部风湿病学与临床免疫学重点实验室
5 中国北京，中国医学科学院北京协和医学院神经内科
6 中国北京，中国医学科学院北京协和医学院心理医学科
7 中国北京，中国医学科学院北京协和医学院放射科
8 中国北京，中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院流行病学与生物统计学系

#这些作者对本研究贡献相同。

*通讯地址：

张上珠和曾小峰，中国北京市王府井帅府园1号，中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院风湿免疫科，北京协和医学院，邮编100730。Email: irenezhangpumch@163.com. https://orcid.org/0000-0003-4642-2105 (张上珠), zengxfpumc@163.com. https://orcid.org/0000-0002-3883-2318 (曾小峰)

摘要

背景与目的：神经精神（NP）表现是系统性红斑狼疮（SLE）患者中常见、异质性强且严重的临床表现，将其归因于 SLE 在诊断上仍具有挑战性。传统分类主要关注临床综合征，忽视了神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）的免疫学异质性。为解决 NPSLE 的异质性问题，本研究旨在基于患者的抗体谱进行聚类，划分不同的疾病亚组。随后评估这些亚组在临床表现和预后方面的差异，以更好地表征疾病亚型、支持诊断和管理的个体化策略。

方法：本项回顾性单中心研究纳入了伴 NP 表现的住院 SLE 患者，收集其人口学、临床及实验室资料。在排除其他可能病因后，根据临床判断将患者分为 NPSLE 或非 NPSLE。采用层次聚类分析探索自身抗体与临床特征之间的关联。

结果：在纳入分析的 167 例患者中，152 例患者的 NP 表现被归因于 SLE。中枢神经系统（CNS）受累为主（89.1%），其中癫痫发作、脑血管病、急性意识混乱状态（ACS）和脱髓鞘综合征是最常见的表现。对 152 例 NPSLE 患者进行层次聚类分析后识别出两个亚组：第 1 类（23.7%）以脑血管损伤为主要表现，抗磷脂抗体（APLs）阳性率更高（P < 0.01），脑血管病发生率也更高（P < 0.01）。第 2 类（76.3%）表现为免疫介导的炎症特征，抗 SSA 抗体（P < 0.01）、抗 dsDNA 抗体（P < 0.05）和抗 RiboP 抗体（P < 0.05）阳性率更高。神经系统受累主要表现为 ACS者（P < 0.05），伴有更高频率的发热和关节受累。

结论：本研究显示，NPSLE 具有不同的血清学特征，并可分为两个免疫学定义的聚类，反映了其临床和生物学异质性。这提示免疫谱分析可能有助于提高受累患者的精准分类和个体化管理水平。

引言

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多系统的慢性自身免疫性疾病。^[1]神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）是 SLE 最严重的并发症之一，既往报道的神经系统受累患病率差异较大，范围为 4% 至 91%。^[2,3]NPSLE 的发病机制尚未完全明确，但目前认为主要涉及两种主要机制：缺血机制和炎症机制。这些机制可能相互重叠并共同发挥作用，从而导致该病显著的临床异质性。缺血通路通常与局灶性神经精神（NP）表现相关，如卒中、癫痫发作和运动障碍。该通路由抗磷脂抗体（APLs）、免疫复合物和补体激活介导，可能影响不同管径的颅内血管。^[4–6]相比之下，炎症通路与精神病样表现和急性意识混乱状态（ACS）等弥漫性表现关系更为密切。^[7]该通路的关键机制包括血脑屏障通透性增加、小胶质细胞激活、突触修剪以及鞘内免疫复合物形成，进而触发浆细胞样树突状细胞激活以及I 型干扰素及其他促炎细胞因子和介质的产生。^[2]

NPSLE 的NP表现涵盖广泛的临床特征。根据 1999 年美国风湿病学会（ACR）NPSLE 分类标准，这些表现被归类为 19 种不同的 NP 综合征。^[8]值得注意的是，SLE 可累及中枢神经系统（CNS）、外周神经系统（PNS）和自主神经系统，导致从轻度认知功能障碍到癫痫发作和脑血管事件等不同程度的神经系统症状。此外，根据解剖分布和临床严重程度，CNS 表现通常被分为局灶性或弥漫性综合征，并进一步依据其临床影响分类为轻微事件或重大事件。^[8–10]

尽管 NPSLE 具有广泛的临床表现，但没有任何一种表现具有特异性。目前，尚无单一实验室或影像学生物标志物能够准确诊断 NPSLE。^[11] 在临床实践中，诊断通常依赖医生的专业判断，以神经心理学测试、脑脊液分析和神经影像学检查作为支撑。这些客观评估可增强诊断信心，但不能提供确切确认。NPSLE 症状与其他不同病因的神经精神疾病症状之间存在重叠，进一步增加了鉴别诊断的复杂性。为应对这一挑战，研究者已开发出多种 NP 症状归因模型，以帮助识别原发性 NPSLE。其中一种模型是 Bortoluzzi 等于 2015 年提出的意大利模型。^[12]然而，需要强调的是，这些模型仅作为诊断辅助工具，不应被视为完全可靠的 NP 症状归因依据。^[13]最终，全面的临床评估仍是诊断 NPSLE 的主要标准。

尽管 NPSLE 作为 SLE 严重并发症的认识不断加深，但其临床和免疫学异质性仍未得到充分界定。鲜有研究系统地表征 NPSLE 患者的临床表型谱及其相关自身抗体模式。为弥补这一不足，我们基于自身抗体表达谱进行了聚类分析，以识别 NPSLE 的不同亚组。通过阐明潜在的免疫学特征及其与临床表现和疾病结局之间的关联，本研究提供了新的见解，可能有助于个体化诊断，并为未来的机制研究提供参考。

患者及方法

• 患者选择

本研究纳入了 2015 年至 2019 年期间在北京协和医院（PUMCH）风湿免疫科住院的患者。所有患者均符合 1997 年 ACR 分类标准^[14]或 2012 年系统性红斑狼疮国际临床协作组SLE 分类标准。^[15]NPSLE 的诊断基于 1999 年 ACR 分委会所分类的累及神经系统的神经和精神综合征。^[16] 根据 ACR 病例定义，头痛采用国际头痛学会标准进行分类，^[17] 而情绪障碍的诊断则依据《精神障碍诊断与统计手册》第四版（DSM-IV）进行临床判断。^[18]为确保神经精神事件可归因于 NPSLE，本研究中的所有患者均为住院患者，并在住院期间由经验丰富的医疗专业团队进行了全面、系统的评估，以尽量减少可能影响诊断准确性的混杂因素。随后对病历进行了详细审查，并排除了关键资料缺失的病例。对于记录模棱两可的患者，由两名风湿病学医师、一名放射科医师、一名心理学医师和一名神经内科医师组成多学科团队（MDT）收集并审查临床资料。此外，在住院前已确认存在感染或其他明确病因可解释 NP 症状的患者也被排除在研究之外。所有患者出院后均接受长期免疫抑制治疗，并通过门诊随访进行常规监测。当缺乏常规随访记录时，通过电话随访获取有关神经精神状态的信息。复发定义为入组后首次需要住院治疗的 NPSLE 发作。^[19]由于本研究为基于临床目的所获得病历资料的回顾性研究，因此免除了知情同意要求，并遵循了保密原则。

• 数据收集

收集了全面的临床资料，包括人口学特征、临床表现、实验室检查结果以及系统性红斑狼疮疾病活动指数 2000（SLEDAI-2K）评分。同时记录随访状态和临床结局，其中 NPSLE 复发被定义为随访期间的主要终点事件。

• 统计分析

分类资料以频数和百分比表示，连续变量以中位数和四分位距（IQR）表示。分类变量采用卡方检验和 Fisher 精确检验进行分析。统计学显著性水平设定为 P < 0.05。在进行聚类分析之前，系统核查了 11 种自身抗体资料的完整性，包括抗 dsDNA 抗体、抗 RiboP 抗体、抗 Sm 抗体、抗 SSA 抗体、抗 SSB 抗体、抗 Ro52 抗体、抗 SCL70 抗体、抗 RNP 抗体、狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）以及抗 β2-糖蛋白 I 抗体。所有纳入患者均为住院患者，并在入院期间接受了全面的血清学检测。自身抗体变量的总体缺失率较低（2.3%），且未显示出选择性缺失模式。鉴于缺失率较低（< 5%），本研究采用完整病例分析。

基于 NPSLE 患者的抗体表达谱进行聚类分析，并随后比较所得亚组在临床特征和预后结局方面的差异。分析前，所有变量均转换为二分类（阳性/阴性）变量。采用 Hamming 距离和平均连接法对所有二分类变量进行层次聚类分析。使用 R 软件中的 “NbClust” 包确定最佳聚类数。^[20]采用累积发生函数（CIF）估计两个聚类之间疾病复发的累积发生率，并考虑竞争事件（如死亡）。采用 Gray 检验比较不同聚类之间的差异。使用 “tidycmprsk” 包生成累积发生曲线，并使用 “ggplot2” 包进行可视化。所有统计分析均采用 R 软件完成（v3.6.1；R统计计算基金会，奥地利维也纳）。

结果

患者临床特征

共纳入 167 例 NPSLE 患者，并对其病历进行了系统分析。排除 15 例继发性非 NPSLE 病因患者后——包括感染 8 例、药物诱导毒性 2 例、后部可逆性脑病综合征 1 例、血液系统疾病 1 例、代谢紊乱 1 例、自身免疫性脑炎 1 例和产后抑郁 1 例——最终将 152 例患者归类为 SLE 相关神经精神受累并纳入分析（图 1）。该队列患者的中位年龄为 30 岁（IQR 25–36），中位病程为 3 年（IQR 0.5–7.0），病程定义为从初次诊断 SLE 至入院的时间间隔。基线时，24 例（15.8%）患者被诊断为抗磷脂综合征（APS），95 例（62.5%）存在肾脏受累。血清学分析显示，85 例（55.9%）患者抗 SSA 抗体阳性，38 例（25%）患者抗 RiboP 抗体阳性；此外，50 例（32.9%）患者存在狼疮抗凝物，37 例（24.3%）患者存在抗 β2 糖蛋白 1 抗体，39 例（25.7%）患者存在抗心磷脂抗体。补体 C3 水平降低，中位数为 0.6 g/L（IQR 0.4–0.8）（表 1）。94 例（61.8%）患者接受了糖皮质激素冲击治疗（连续 3 天每日静脉滴注甲泼尼龙 ≥500 mg），随后继续口服泼尼松（1 mg/kg/日）4 周并逐渐减量。其余所有患者均接受足量糖皮质激素治疗（泼尼松 1 mg/[kg·d]或等效剂量的其他糖皮质激素连续使用 ≥2 ）周。148 例（97.4%）患者接受了免疫抑制治疗；其中 107 例（70.4%）单独使用环磷酰胺（CTX），33 例（21.7%）单独使用吗替麦考酚酯（MMF）（表 1）

图 1. 研究流程图

non-NPSLE：未归因于 SLE 的神经精神表现；PUMCH：北京协和医院；SLE：系统性红斑狼疮。

表1. 研究人群的基线人口学和临床特征

aCL：抗心磷脂抗体；ACLE：急性皮肤型红斑狼疮；β2GP1：β2-糖蛋白 1；CCLE：慢性皮肤型红斑狼疮；C3/C4：补体 3/4；CTX：环磷酰胺；dsDNA：双链脱氧核糖核酸；ESR：红细胞沉降率；GC：糖皮质激素；hsCRP：高敏 C 反应蛋白；IgG：免疫球蛋白 G；LA：狼疮抗凝物；MMF：吗替麦考酚酯；NPSLE：神经精神性系统性红斑狼疮；RNP：核糖核蛋白；RiboP：核糖体 P 蛋白；SLE：系统性红斑狼疮；SCLE：亚急性皮肤型红斑狼疮；Sm：Smith 抗原；SCL-70：拓扑异构酶 I；SSA：干燥综合征抗原 A；SSB：干燥综合征抗原 B；SLEDAI-2K：系统性红斑狼疮疾病活动指数 2000。

NPSLE 患者的神经系统表现和实验室特征

在 NPSLE 患者中，共识别出 16 种 NP 亚型。152 例患者共出现 187 例次神经精神表现。其中，127 例（83.5%）为单纯 CNS 受累，17 例（11.2%）为单纯 PNS 受累，8 例（5.3%）同时存在 CNS 和 PNS 受累（补充表 S1）。在 CNS 受累中，共有 161 例次 NP 表现，包括 49 例次弥漫性表现和 112 例次局灶性表现（补充图 S1）。最常见的 NP 表现包括癫痫发作、脑血管病（34 次缺血性事件、2 次出血性事件）、急性意识混乱状态（ACS）和脱髓鞘综合征（图 2，补充表 S2）。在接受腰椎穿刺的 139 例患者中，46 例（33.1%）观察到脑脊液（CSF）压力升高，53 例（38.1%）检测到 CSF 蛋白水平升高（补充表 S3）。

图 2. NPSLE 神经精神表现亚型的分布

NPSLE：神经精神性系统性红斑狼疮

聚类分析

使用来自 152 例 NPSLE 患者的自身抗体检测数据进行聚类分析。纳入的变量包括：抗 dsDNA 抗体、抗 RiboP 抗体、抗 Sm 抗体、抗 SSA 抗体、抗 SSB 抗体、抗 Ro52 抗体、抗 SCL70 抗体、抗 RNP 抗体、LA、aCL以及抗 β2-糖蛋白 1（β2GP1）抗体。采用 Calinski–Harabasz（CH）指数确定最佳聚类数为 2（补充图 S2）。

基于这一结果，识别出两个不同的聚类。我们随后比较了各聚类患者在 NP 症状和器官受累方面的差异（图 3）。第 1 类（23.7%）主要表现为脑血管缺血性和出血性损伤，抗磷脂抗体阳性率显著更高（P < 0.001），脑血管病患病率也更高（38.9%，P < 0.01）。第 2 类（76.3%）呈现系统性免疫介导的炎症特征，抗 SSA 抗体（P < 0.01）、抗 dsDNA 抗体（P < 0.05）、抗 RNP 抗体和抗 RiboP 抗体（P < 0.05）阳性率显著更高。临床上，该类患者主要表现为急性意识混乱状态（ACS）（15.5%，P < 0.05），同时发热（47.4%，P < 0.01）和关节受累（44.8%，P < 0.05）的发生频率也显著更高（表 2）。

图 3. 152 例 SLE 患者的层次聚类分析，并分为两个聚类。

aCL：抗心磷脂抗体；LA：狼疮抗凝物；SSA：干燥综合征抗原 A；SSB：干燥综合征抗原 B；SLE：系统性红斑狼疮。

表 2. 不同聚类之间 NPSLE 亚型和抗体谱的比较

第 1 类和第 2 类的数据以 n（%）表示。aCL：抗心磷脂抗体；β2GP1：β2-糖蛋白 1；dsDNA：双链脱氧核糖核酸；LA：狼疮抗凝物；NPSLE：神经精神性 SLE；RNP：核糖核蛋白；RiboP：核糖体 P 蛋白；SLE：系统性红斑狼疮；Sm：Smith 抗原；SCL-70：拓扑异构酶 I；SSA：干燥综合征抗原 A；SSB：干燥综合征抗原 B。

随访

患者出院后中位随访时间为 60 个月（IQR 22–84.5）。基于初步聚类结果进行长期随访，并将 NPSLE 复发作为主要终点事件（5 例患者失访）。在第 1 类患者中（35 例），中位随访时间为 63 个月（IQR 22.5–63.0），5 年随访期间记录到 6 次复发事件（17.1%）。在第 2 类患者中（112 例），中位随访时间为 52 个月（IQR 21.75–91.5），随访期间观察到 16 次复发事件（14.3%）。竞争风险回归分析显示，在 5 年随访期间，与第 2 类相比，第 1 类患者的 NPSLE 复发风险呈升高趋势，但该差异无统计学意义（P = 0.48）（图 4）。

图 4. 147 例 NPSLE 患者 NP 复发的累积发生率曲线。

NPSLE：神经精神性系统性红斑狼疮。

讨论

在本研究中，我们表征了住院风湿病学队列中原发性 NPSLE 的临床谱和免疫学异质性。通过基于自身抗体的层次聚类分析，我们进一步识别出两个在免疫学和临床上均不同的亚型。一种亚型以脑血管受累突出、伴较高的抗磷脂抗体阳性率为主要特征。相比之下，另一种亚型呈现系统性免疫介导的炎症模式，富集抗 SSA、抗 dsDNA 和抗 RiboP 抗体，并主要表现为ACS等弥漫性表现。这些发现强调了免疫谱分析在揭示 NPSLE 生物学异质性方面的价值，并提示基于抗体的亚型划分可能有助于改进疾病分类并实现更有依据的临床风险分层。

SLE 中的 NP 受累表现为多样且非特异性的一组症状。它是 SLE 的常见并发症，也是导致 SLE 相关合并症和死亡的重要因素。^[21,22] 重要的是，包括感染和代谢紊乱等多种其他因素也可诱发 SLE 患者出现 NP 症状。^[23]在本研究中，我们观察到，在伴有 NP 症状的住院 SLE 患者中，原发性 NPSLE 的发生率为 91%。与既往研究相比，这一比例较高，^[22,24]可能由以下几个因素解释。首先，住院治疗通常为临床表现更严重或更急性的患者，而症状较轻的 NP 患者较少被收入院。其次，门诊预筛查有助于将已确认具有非 SLE 病因的 NP 事件——如感染——分流至相应科室（如感染性疾病病房）。只有尚未明确其他诊断的患者才会被收入院接受进一步评估。

尽管如此，确定 SLE 患者 NP 功能障碍的主要病因仍具有挑战性。ACR 最初定义了 19 种 SLE 相关神经精神综合征，并提出了排除和关联标准，^[8]随后 Ainiala 等进行了修订以提高特异性。^[16]在本研究中，我们发现 9% 伴有 NP 症状的住院 SLE 患者存在其他病因，其中最常见的是感染，其次为药物毒性和血液系统疾病。这些发现与意大利模型中所描述的继发性/共病病因一致。^[12]就 NP 表现而言，本队列以 CNS 受累为主（89.1%），这与全球多中心 SLE 队列研究的报告一致。^[24–26]癫痫发作、脑血管事件、ACS 和脱髓鞘综合征构成了 CNS 受累的主要模式，而周围神经病变相对少见，这与早期报道一致。^[21,27–29]NPSLE 患者的实验室特征显示，血清 C3 水平相对较低，红细胞沉降率（ESR）升高，并且有相当比例患者抗 SSB 抗体阳性。相比之下，其他若干外周血和 CSF 参数——包括 IgG、CSF 细胞计数和蛋白水平——大多处于标准临床参考范围内。这些发现强调，在缺乏特异性病理学、实验室或影像学标志物的情况下，将 NP 症状归因于 SLE 仍具有挑战性。

由于 NPSLE 临床表现多样且诊断具有挑战性，描述其特征仍然困难。通过对 NPSLE 患者的自身抗体谱进行聚类分析，我们探索了与不同临床表型相关的潜在免疫学模式，这可能有助于未来进一步完善诊断。

我们的研究结果进一步支持了APLs在 NPSLE 中的已经明确的作用，尤其是在脑血管受累方面。在本队列中，第 1 类患者 APLs 阳性率较高，且脑血管表现发生率显著升高，包括缺血性（13 次）和出血性（1 次）事件。这与 Giovanni 等及其他研究者的既往报道一致，这些研究表明APLs 与 NPSLE 中阻塞性或出血性脑血管病变密切相关。^[30–32]APLs 在 CNS 受累中的致病作用可能涉及内皮功能障碍、血栓形成以及血脑屏障破坏，从而导致血管炎症和缺血性损伤。^[33–35] 这一机制联系可能解释了在 APLs 阳性个体中观察到的血管并发症聚集现象。它也强调了将 APLs 检测纳入 NPSLE 患者常规评估的重要性，尤其是对于表现为脑血管症状的患者。^[36]在临床上，识别出一个以 APLs 为主导的独立亚组（第 1 类），为部分患者制定更具针对性的二级预防策略提供了依据，包括长期抗凝或抗血小板治疗。

与第 1 类以血管受累为主的特征不同，本研究识别出一个独立的免疫驱动亚组（第 2 类），其特征为抗 SSA、抗 dsDNA 和抗 RiboP 抗体阳性率显著更高。这一免疫学特征伴随NP表现突出，尤其是 ACS，且发热和关节炎等系统性症状的发生频率更高。这些发现提示，第 2 类可能代表一种炎症性更强的 NPSLE 表型，表现为多条通路中自身免疫活动增强。既往研究已提示，抗 RiboP 抗体和抗 dsDNA 抗体参与 SLE 中 CNS 受累的发病机制，尤其与情绪障碍和认知功能障碍相关，^[37–42]一项土耳其儿童 NPSLE 队列的聚类分析进一步支持了这一发现。^[43] 第 2 类中这些抗体与 ACS 的关联提示其可能与神经炎症过程存在潜在联系。抗 SSA 抗体传统上与皮肤表现和干燥症状相关，^[44,45] 但也被认为与更广泛的系统性免疫失调有关，并可能参与 NPSLE 中更广泛的炎症级联反应。^[46–48]

这些亚型特异性的免疫学和临床特征可能为治疗决策提供重要线索，尤其是在 NPSLE 诊断复杂且疾病特异性证据有限的背景下。一旦确诊原发性 NPSLE，治疗策略可根据主要致病过程进行指导，即区分缺血性/APLs 主导亚型和炎症性/自身抗体主导亚型。对于缺血性/APLs 主导亚型，临床实践中通常会考虑抗血栓治疗，尤其适用于 aPL 持续阳性的患者。在本队列中，该亚型的复发率为 17.1%，提示对于部分高危患者，可能有必要进行持续的二级预防。^[49]相比之下，炎症性/自身抗体主导型亚型似乎更可能从免疫抑制治疗中获益。对于重症病例，优先考虑大剂量糖皮质激素联合CTX，既往研究显示，该方案与单用糖皮质激素相比结局更佳，^[50] 口服 CTX 后序贯硫唑嘌呤对狼疮性精神病有效。^[51]对于难治性疾病，可考虑使用利妥昔单抗，成人^[52]和儿童^[53]队列研究均提供了相关支持证据，而贝利尤单抗尚缺乏在主要 CNS 表现中的评估。^[29]值得注意的是，目前 NPSLE 治疗的高级别证据仍然有限，^[54]这强调了未来需要开展更多随机对照试验（RCTs），以比较不同免疫抑制方案在 NPSLE 中的疗效，并探索其他新型治疗策略。

竞争风险回归模型显示，在 60 个月随访期间，第 1 类患者的 NPSLE 复发风险与第 2 类相比增加了 36%（P = 0.48）；然而，该差异未达到统计学显著性。截至目前，尚无已发表研究明确证实脑血管病亚型的复发风险高于其他 NPSLE 亚型。因此，本队列中观察到的这一趋势可能受到样本量有限的影响。未来需要开展更大样本量的队列研究，以更稳健地验证这些发现。

尽管 NPSLE 的发病机制复杂且尚未完全明确，但现有证据支持两种主要通路：缺血性损伤和自身免疫介导的神经炎症级联反应。^[55]在我们的聚类队列中，第 2 类患者的临床特征更符合神经炎症过程，而第 1 类主要反映缺血机制——这与 NPSLE 已建立的发病机制框架相一致。总体而言，这些发现进一步凸显了 NPSLE 的生物学异质性，并强调了免疫学表型分析在未来完善诊断和制定治疗策略中的潜在应用价值。

我们也承认本研究存在若干局限性。首先，样本量相对较小且为单中心研究设计，可能限制了研究结果的统计效能和可推广性。此外，本队列主要由住院患者组成，未纳入症状较轻的门诊病例，因此可能引入选择偏倚。其次，回顾性研究设计可能影响数据收集的完整性和一致性。为增强这些发现的稳健性，未来仍需开展大规模、多中心研究。尽管存在上述局限性，本研究仍为理解 NPSLE 的临床和免疫学异质性提供了有价值的见解。重要的是，聚类分析的应用使患者能够被分层为不同亚组，有助于简化复杂数据集，并识别实验室检查结果、临床表现和疾病结局之间具有意义的模式。这一方法可能为未来 NPSLE 患者的个体化风险评估以及更具针对性的治疗策略制定提供参考。

结论

NPSLE 具有不同的血清学特征，本研究中可分为两个免疫学定义的聚类。这些发现强调了 NPSLE 的临床和生物学异质性，并提示免疫谱分析可能有助于提高受累患者的精准分类和个体化管理水平。

补充信息

补充材料仅可在期刊官方网站（www.rir-journal.com）获取。

致谢

我们感谢本研究所有参与者。

作者贡献

对研究构思和设计作出重要贡献：方玮婷、赵久良、曾小峰、张上珠；对数据分析和解释作出重要贡献：方玮婷、赵久良、曾小峰、张上珠、徐东、李梦涛、范思远；起草论文或对重要知识内容进行关键性修改：方玮婷、赵久良、曾小峰、张上珠、徐东、李梦涛、范思远、李涛、刘泽宇、有慧、王艳红、谢曼青、王紫倩；最终批准待发表论文版本：所有作者；稿件担保人：张上珠。

经费来源

本研究得到以下项目资助：国家高水平医院临床研究经费（编号：2022-PUMCH-D-009）、国家重点研发计划（科技部）（编号：2021YFC2501300）、国家自然科学基金（编号：32441090）、北京市科学技术委员会项目（编号：Z201100005520022、23、25-27）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（CAMS Innovation Fund for Medical Sciences，CIFMS）（编号：2021-I2M-1-005、2022-I2M-1-004、2023-I2M-2-005），以及国家高水平医院临床研究经费（编号：2025-PUMCH-D-001、2022-PUMCH-B-013、C-002）。

伦理批准

本研究获得北京协和医院伦理委员会批准（批准号：I-23PJ671）。

知情同意

由于本研究为基于临床目的所获得病历资料的回顾性研究，因此免除了知情同意要求，并遵循了保密原则。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

使用大语言模型、AI和机器学习工具

ChatGPT（OpenAI）仅用于轻微的语言润色。作者独立核查并编辑了所有输出内容，并对本文内容承担全部责任。未向该工具输入任何保密信息或可识别身份的数据。

数据可及性声明

无额外数据可用

RIR（Rheumatology and Immunology Research）杂志于2019年成立筹备小组，2020年初成立编委会，2020年9月网站建设完成，2020年10月杂志第一期发布，纸质版11月印刷成册。

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引用格式：Fang W, Zhao J, Xu D, et al. Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus subtypes identified by unsupervised clustering: A single-center cohort study. Rheumatol Immunol Res. 2026;7:14-23.

（本文翻译：杨晓曦；本文审译：杨晓曦）

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