沈益君 教授

复旦大学附属肿瘤医院

引言与研究目的

卡介苗治疗无应答的高危非肌层浸润性膀胱癌，临床诊疗难度颇高。根治性膀胱切除术是有望实现临床治愈的优选方案，但该手术围术期并发症风险较高，不少患者难以接受手术治疗。免疫检查点抑制剂具备良好应用潜力，不过全身给药模式易引发全身性毒副反应。本研究以PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗为研究药物，对比膀胱灌注与静脉输注两种给药途径，评估其用于卡介苗无应答高危非肌层浸润性膀胱癌的疗效与安全性。

研究方法

研究Ⅰ期开展安全性剂量爬坡试验，设置100mg、150mg、200mg三个膀胱灌注剂量梯度，每周给药1次，连续用药6周，以此确定药物最大耐受剂量与Ⅱ期临床推荐剂量。

Ⅱ期研究将入组患者按1:1比例随机分组，静脉组采用卡瑞利珠单抗200mg，每3周给药一次；膀胱灌注组先以200mg剂量每周灌注1次，持续6周后调整为每3周灌注一次，两组治疗周期均为2年。

研究主要终点设定为3个月无事件生存期；次要终点包含6个月、12个月高级别肿瘤无复发生存期、总体无复发生存期、无进展生存期、无膀胱切除术生存期及治疗安全性。研究采用蛋白质组测序、多重免疫荧光染色开展探索性免疫机制分析，运用Kaplan-Meier法统计生存相关指标，通过log-rank检验判定组间数据差异。

研究结果

2021年6月至2023年3月，研究共计纳入24例卡介苗无应答高危非肌层浸润性膀胱癌患者。

Ⅰ期试验结果显示，200mg剂量未出现剂量限制性毒性，该剂量被定为最大耐受剂量与Ⅱ期临床推荐剂量。研究中位随访时长35.0个月（95%置信区间：31.97~41.69）。其中膀胱灌注组中位无事件生存期12.68个月（95%置信区间：6.31~无法估算），静脉给药组中位无事件生存期3.09个月（95%置信区间：2.53~无法估算），组间差异具备统计学意义（log-rank检验，P=0.026）。

生存期数据对比：3个月、6个月、12个月无事件生存率，膀胱灌注组依次为100.0%、87.5%、57.1%，静脉给药组分别为58.3%、29.2%、14.6%。

安全性方面，膀胱灌注组治疗相关不良事件发生率为21.4%，不良反应以1级转氨酶升高为主，仅出现1例3级尿路感染；静脉给药组未发生3级及以上严重不良反应，3例患者出现反应性毛细血管增生症，另有部分受试者因轻微不适停药。

探索性免疫分析提示，卡瑞利珠单抗膀胱灌注疗效更突出，或与膀胱局部免疫微环境激活、肿瘤浸润淋巴细胞免疫应答能力提升相关。

结论

该项原创随机探索研究表明，针对卡介苗无应答高危非肌层浸润性膀胱癌患者，相较于静脉给药，卡瑞利珠单抗膀胱灌注方案可显著延长患者无事件生存期，两种给药方式整体安全性表现相近。