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文献速递 | BJP:伴有双相情感障碍家族史的高风险青少年大脑皮层形态学的纵向变化
CCMTV精神频道 2744次浏览
2026-04-22

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研究背景

具有双相情感障碍家族史的个体出现情感性精神病理症状的风险会增高。然而,目前针对有家族风险的年轻人的纵向影像学研究仍然有限,因此,在疾病进展过程中,大脑皮质的发育轨迹至今仍不明确。


研究目标

该研究旨在确立与双相情感障碍风险相关的、高分辨率的皮质结构纵向差异。



研究方法


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研究对象

参与者在基线时的年龄介于12至30岁之间,并分为两组(图1和表1):(a)“高风险”参与者(n = 105;女性 n = 64),他们是被诊断为双相I型、双相II型或双相型分裂情感障碍的先证者的子女或兄弟姐妹;(b)对照组参与者(n = 112;女性 n = 60),参与者本人无双相I型、双相II型、分裂情感障碍或精神分裂症病史,无一等亲属双相I型、双相II型、分裂情感障碍、精神分裂症、复发性重度抑郁、复发性物质滥用、精神病或精神病住院史,且无二等亲属精神病或精神病住院史。

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影像采集

该研究使用一台3T飞利浦Achieva扫描仪采集T1加权图像(基线时n=217名参与者,随访时n=152名参与者)。每套图像包含180幅矢状位T1加权三维快速场回波图像(重复时间/回波时间 = 5.5/2.5 ms,翻转角 = 8°,视野 = 56×256×180 mm³,体素大小 = 1×1×1 mm³,扫描时间 = 371秒)。

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数据分析

研究选取左右大脑皮质表面每个顶点上的面积、厚度和体积测量值作为因变量,并使用MATLAB(版本2014b)中的FreeSurfer工具,对每个因变量分别应用了时空线性混合效应模型。每个模型都包含了代表家族分组以及基线期和随访期任何DSM-IV诊断终生史的三个虚拟编码变量的固定效应;以无诊断的对照组参与者(n=75)为参照组,分组预测变量代表:(a)有诊断的对照组(n=33),(b)无诊断的“高风险”组(n=36),以及(c)有诊断的“高风险”组(n=66)。所有LME模型均包含一个随机截距效应(迭代模型选择过程见补充方法)、时间(扫描间隔年数)的固定效应、时间与分组(三个分组指示变量中的每一个)的交互效应,以及以下协变量:基线年龄(以年为单位,进行均值中心化处理)、性别(男性=0,女性=1)、血统(两个虚拟编码协变量:欧洲=0,东亚=1;欧洲=0,混合欧洲=1)以及当前精神科药物使用情况(未用药=0,用药=1)。为了探究精神病理学转化(即新发病)随时间推移对家族组别差异的影响,研究者对在主要线性混合模型中显示出显著的"家族风险组别×时间"交互作用的皮质簇进行了事后分析。




研究结果


人口学和临床差异

在基线时,“高风险”参与者经历过终生重度抑郁发作的可能性更高。此外,与对照组相比,“高风险”参与者在基线时表现出显著较差的功能结局。虽然扫描间隔的分布在家族组间存在显著差异,但组间中位数和平均值和随访时,“高风险”组使用任何精神药物的比例均显著高于对照组,并且在基线时“高风险”组抗抑郁药的使用率更高。


基线时的家族组固定效应

无显著发现。


基线时任何终生DSM-IV诊断的固定效应

在未包含全脑测量指标(总面积或颅内体积)协变量的主要LME模型中,研究发现诊断状态对基线时的皮质面积和体积存在显著效应。这些效应是在经过FDR校正并控制了家族分组及其他模型协变量后确定的。具体而言,与无诊断参与者相比,有诊断参与者在20个皮质簇上表现出更大的皮质面积,平均组间差异为0.018至0.064平方毫米;其中最大的四个簇位于左颞上回、左海马旁回、右尾侧前扣带回和右颞下回区域。类似地,一个右后扣带回簇显示有诊断组的皮质体积更大。然而,在包含了总面积或颅内体积作为协变量的次要LME模型中,所有这些关于皮质面积或体积的簇在经过FDR校正后均不再显著,这表明大体脑结构的变异性影响了观察到的区域性诊断差异。在所有LME模型中,均未观察到诊断状态对皮质厚度的显著效应。


时间的固定效应

在所有LME模型中,随着时间的推移,在每个家族组内和每个诊断组内均观察到了广泛且显著的皮质面积、厚度和体积的减少。


家族和时间的交互效应

家族风险分组与时间之间存在显著的交互效应,该效应体现在皮质厚度和体积上。位于左颞下回、左中央后回、右外侧眶额叶和右楔前叶的四个皮质簇显示,“高风险”组的皮质厚度比对照组下降得更快,年均组间差异为0.021至0.033毫米。类似地,有九个簇显示“高风险”组的皮质体积比对照组下降得更快,年均组间差异为0.008至0.027立方毫米。其中最大的四个簇位于左梭状回、左缘上回、右眶部和右楔前叶。在包含了全脑形态协变量的次要LME模型中,主要模型中发现的所有簇依然显著,且簇的范围还有所扩大,并额外观察到了12个表现出相同模式(即高风险组下降更快)的皮质簇。在任何LME模型中,均未观察到家族风险分组与时间在皮质面积上存在显著的交互效应。

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图 经过FDR校正后的主要线性混合效应模型中,随时间推移表现出皮质体积显著变化的集群:(a)对照组内部的变化,(b)“高风险”组内部的变化,(c)对照组与“高风险”组之间的变化,以及(d)显示家族分组与时间(年)存在显著交互效应的四个最大集群的线形图。图(a)至(c)将显著的皮质集群映射到了左、右半球的外侧和内侧膨胀皮质表面上。

家族和基线时诊断的交互效应

在主要LME模型中,未观察到家族风险分组与基线诊断状态之间存在显著的交互效应。然而,在包含了全脑形态协变量的次要LME模型中,在控制了其他模型协变量并经过FDR校正后,观察到了家族风险分组与诊断状态在右中央后回面积上存在显著的交互效应。



讨论


该研究首次通过前瞻性纵向设计证实,具有双相障碍家族风险的青少年,在其症状完全显现之前,大脑皮质特定区域(主要涉及情绪调节、高级感觉整合和自我意识相关脑区,如眶额叶、楔前叶和颞下回)的发育成熟过程已经出现了异常,表现为皮质厚度和体积的“加速减少”。其效应在经过多重比较校正和控制整体脑大小差异后依然存在,提示这是一种局部特异性的神经发育异常,而非整体大脑差异的体现。这种异常主要体现在皮质厚度上而非面积上,这暗示其潜在的生物学机制可能更侧重于神经元、突触密度的变化,而非皮质的整体铺展面积。

本研究认为,双相障碍的家族风险表现为高风险青少年皮质厚度和体积的加速减少,这很可能是一种病前的神经发育异常标志。研究结果支持了“早期过度发育 及加速消退”的风险模型,即高风险个体可能先有异常的皮质增厚,随后在青春期至成年早期经历更剧烈的修剪和成熟过程。关于这种加速变化的意义,学术界存在争议:它可能是一种易感性标记,预示着向疾病的转化(尤其是在较年轻或新发病的个体中);也可能是一种保护性/适应性过程,帮助某些高风险个体维持健康(尤其在特定年龄窗内)。这种分歧突显了大脑发育的时间动态性和年龄特异性的极端重要性,相同的生物学过程在不同发育阶段可能具有截然不同的临床意义。



局限


该研究的规模小于一些针对双相障碍及其家族风险的横断面研究,特别是那些由联盟开展的研究。由于在两个时间点服药或有症状的参与者数量有限,本研究无法按药物类型和当前精神症状进行分层分析。此外,在基线和随访期间,特定诊断之间的转化,以及从无诊断到首次新发病的诊断转化,由于案例数少、统计效力不足,无法被纳入LME模型进行分析。



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 审阅 Colin

 责编 郭家宜



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