终末期器官衰竭患者数量持续激增，而异种异体供体严重短缺，构成当前全球移植医学的核心困境。患者在等待器官过程中，常面临病情恶化甚至死亡风险。尽管扩大活体供者、延长器官保存时间等策略一定程度缓解了压力，但基因修饰猪器官异种移植被认为是解决供体短缺的重要方向。

猪之所以成为理想供体源：

1. 繁殖周期短、产仔数多，易于规模化繁育；

2. 器官大小、解剖结构与基础生理功能接近人类；

3. 相较于非人灵长类，伦理争议与病原感染风险更可控；

4. 基因编辑技术可实现免疫原性的精准改造。

早期异种移植因受体体内预存天然抗体，几乎都会发生超急性排斥反应（HAR），移植物数分钟至数小时内失功。随着基因编辑技术成熟，异种器官的免疫改造进入精准时代。

当前领域核心策略是构建多基因修饰供体猪，其中三基因敲除（TKO）是跨越免疫屏障的里程碑：通过敲除GGTA1、CMAH、β4GalNT2三个关键基因，彻底去除猪细胞表面三大异种抗原（αGal、Neu5Gc、Sda），使人类预存抗体的结合显著下降，部分个体可实现交叉配型阴性。

由于异种排斥比同种排斥更剧烈，涉及天然免疫、适应性免疫与补体系统共同激活，目前主流免疫方案为：

• 诱导治疗：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或选择性清除CD4+T细胞；

• 维持核心：CD40/CD154共刺激通路阻断（目前最关键靶点）；

• 基础药物：吗替麦考酚酯（MMF）、糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂；

• 补体调控：供体猪转染人补体调节蛋白（CD55、CD46等）。

近年，异种移植完成从非人灵长类到人类临床试验的关键跨越。在FDA紧急使用授权（EUA）框架下，全球已开展多例标志性猪心、猪肾移植。

关键临床里程碑

• 2021年：猪肾成功移植脑死亡患者，证实基因修饰可避免超急性排斥；

• 2022年1月：全球首例活体患者猪心脏移植，器官功能良好，受体存活60天；

• 2025年：多例基因编辑猪肾移植进入临床，部分受体脱离透析、顺利出院，最长观察已超120天。

这些概念验证（PoC）明确证实：

1. 多基因编辑+新型免疫抑制可有效克服超急性排斥；

2. 猪器官可在人体实现有效生理功能替代；

3. 短期安全性可控，长期挑战主要为感染、生理稳态失衡与抗体介导排斥（AMR）。