双相障碍(BD)是一种慢性精神疾病，即使情绪正常，BD患者的生活质量、功能和睡眠也会下降，药物和心理治疗能缓解发作，但发作间期仍可能有残留症状。本文节选翻译近日刊发在《美国精神病学杂志》的一篇综述，文章对BD的神经机制和治疗做了全面的更新。

1. 神经生物学机制

1.1. 遗传学：BD的遗传度在60%~85%之间，单卵双生子同病率40%~70%，异卵双生子5%~10%，为多基因模式，众多小效应变异共同作用。

1.2. 系统生物学与多组学：BD与精神分裂症共享大量遗传架构，与重性抑郁障碍重叠较小，钙信号、突触传递、神经发育相关基因位点富集，CACNA1C、CACNB2等钙通道基因为重要风险位点。转录组、蛋白质组、代谢组等研究显示，BD存在昼夜节律、免疫炎症、能量代谢、突触功能相关基因失调，线粒体功能障碍与锂盐反应性相关，补体级联、MAPK/PI3K-Akt等信号通路异常。

1.3. 核心机制

1. 昼夜节律紊乱：时钟基因功能异常、睡眠-觉醒失调，傍晚型时相、睡眠节律不规律与复发、快速循环相关，昼夜紊乱可能先于心境发作。

2. 线粒体与能量代谢：电子传递链活性降低、氧化应激增加、三羧酸循环紊乱，锂盐和丙戊酸盐可调节线粒体膜电位，减少氧化应激。

3. 钙信号与突触可塑性：未用药患者血小板/淋巴细胞内基础钙升高，钙信号异常与线粒体功能障碍、突触可塑性相关，心境稳定剂可恢复钙稳态。

4. HPA轴与炎症-免疫交互：抑郁/混合发作时皮质醇升高，HPA轴亢进促进免疫激活，IL-6水平在各心境状态均升高（躁狂期更显著），小胶质细胞密度增加，炎症负担与认知缺陷相关。

5. 脑网络改变：腹侧前额叶、前扣带回、杏仁核、海马灰质减少，躁狂发作/病程延长会加重皮质变薄；默认模式、显著网络、认知控制网络连接异常，边缘区与默认模式网络超连接，前额叶-边缘区解耦减弱。

1.4. 病理生理模型

“不同步级联”模型解释BD的发病机制(下图左图)：多基因风险导致早期昼夜节律紊乱，依次引发线粒体-钙/内质网应激、HPA-免疫激活、脑网络功能障碍，最终出现心境和认知症状。该模型的主要弱点是其假设的事件顺序，因为它们是推断的，而不是从已发表的横断面研究中观察到的。

Nexus 模型（核心节点模型）把BD看作一个“恶性循环圈”(下图右图)：核心是昼夜节律、线粒体钙和HPA-免疫系统三者互相影响。压力+基因先打乱生物钟，生物钟一乱，线粒体就罢工，钙也跟着失衡，最后HPA和免疫系统全被拖下水。反过来，HPA和免疫系统出问题，又会进一步搞乱生物钟和线粒体，就像三个互相拽着下沉的溺水者。

图. 双相情感障碍病理生理学模型

不同步级联模型（左）：多基因风险容易导致早期昼夜节律紊乱，这种紊乱通过线粒体-钙和内质网应激、HPA-免疫激活和炎症以主要前馈方式传播，最终导致大规模脑网络功能障碍以及情绪和认知症状。

Nexus 模型（右）：昼夜节律、线粒体钙和 HPA 免疫系统通过双向相互作用耦合，任何节点的扰动都会在系统中传播，网络功能障碍和临床表型源于相互交织的循环，而非固定的顺序。

ER，内质网； HPA，下丘脑垂体-肾上腺； ROS，活性氧。

2. 治疗方案

2.1. 一般原则

药物治疗为基础，结合社会心理治疗为最佳方案；遵循CANMAT/ISBD指南，按疗效、耐受性、安全性、心境转换风险分层推荐，同时重视时间疗法、生活方式干预和持续监测。

药物治疗基础上辅助心理社会治疗是双相情感障碍的理想选择，包括心理教育（一线）、认知行为治疗和以家庭为中心的治疗（二线）以及人际和社会节律治疗（三线）。

基于正念的方法（例如基于正念的认知疗法）和辩证行为疗法可以通过针对跨诊断过程提供与阶段相关的益处。

基于互联网的心理治疗，例如移动应用程序、面对面干预的在线改编以及基于虚拟现实的认知矫正，尽管处于初期阶段，但似乎具有扩大影响范围和传播的潜力。

时间疗法，包括治疗双相抑郁症的亮光疗法和治疗躁狂症的黑暗疗法，显示出有希望的结果，

生活方式干预（稳定的睡眠-觉醒周期、日常生活习惯）和持续监测对于预防复发至关重要。

2.2. 药物治疗(一线/二线核心推荐)

锂仍然是治疗双相情感障碍的金标准药物，有证据表明对躁狂和维持治疗有效，有抗自杀、潜在神经保护作用，但全球处方率下降（北美从27.7%降至17.1%），主因是临床医生对新药更熟悉、对锂盐监测/副作用存在误解。

急性躁狂。治疗重点包括控制症状和维护患者安全。选择单一疗法还是联合疗法取决于症状严重程度、是否存在精神病、躁动程度和既往治疗反应。一线选择按等级顺序包括锂、喹硫平、双丙戊酸、阿塞那平、阿立哌唑、帕潘立酮、利培酮和卡利拉嗪（见下表）。与情绪稳定剂单药治疗相比，联合治疗（抗精神病药物加情绪稳定剂）应答率较单药提高了 20%。

双相 I 型急性抑郁发作。治疗的重点是减少抑郁症状，同时保持情绪稳定并尽量减少转为躁狂的风险。一线选择（按等级顺序）包括喹硫平、鲁拉西酮+锂盐/双丙戊酸钠、锂盐、拉莫三嗪等，不推荐抗抑郁药单药，联合使用需谨慎。还建议辅助心理社会治疗。

双相 II 型急性抑郁发作。根据 CANMAT 指南，喹硫平（唯一一线单药）抗抑郁药为二线，需严密监测。与 I 型双相抑郁症相比，大多数 II 型双相抑郁症建议的直接证据有限。

混合特征。第二代抗精神病药和丙戊酸是首选治疗选择。尽管美国食品和药物管理局批准锂用于治疗混合发作，但 CANMAT 指南并不认为锂是有效的治疗方法。推荐的药物包括阿立哌唑、阿塞那平、卡马西平、卡利拉嗪、双丙戊酸钠、伊潘立酮、卢美哌隆、奥氮平、喹硫平以及辅助利培酮和齐拉西酮，其中鲁拉西酮被认为是治疗混合状态抑郁的二线药物。由于情绪不稳定的风险，抗抑郁单一疗法通常是禁忌的。

维护和预防复发。长期治疗的目的是减少情绪发作的复发、改善功能并促进治疗的依从性。除抗抑郁药外，通常应继续使用在急性期有效的药物进行维持。虽然对双相抑郁症参与者进行的安慰剂对照停药研究未能显示出继续服用抗抑郁药的优越性，但该研究表明，如果生存曲线分析从随机化点开始，而不是从稳定阶段开始，则继续使用抗抑郁药具有优越性。一线维持方案按等级顺序包括锂、喹硫平、双丙戊酸钠、拉莫三嗪、阿塞那平、锂或双丙戊酸钠与喹硫平或阿立哌唑的组合，或阿立哌唑。定期随访评估和辅助心理社会治疗是理想的选择，可以支持药物依从性、健康的生活习惯和整体健康。

3. 挑战和未来方向

3.1. 双相抑郁症的治疗差距

BD抑郁治疗选择有限，抗抑郁药存在心境不稳定风险，其使用时长、联合方案证据不足；

多药维持策略临床常用，但循证证据有限。

3.2. 功能结果

在许多治疗策略中，认知表现、工作功能和关系稳定性往往仍然受到损害和目标不足，而生活质量与这些领域的关系比与症状评分的关系更密切。

即使在情绪正常期间，神经心理缺陷也可能持续存在，并且功能恢复往往落后于症状恢复。

由于患者通常用功能术语来定义恢复，因此目前的治疗结果并不理想。临床目标是改善现实世界的功能，而不仅仅是症状控制。然而，双相情感障碍认知和功能的干预工具仍然有限且不平衡。

3.3. 新兴的治疗方法

精准精神病学将多组学和神经影像数据与临床表现和环境暴露相结合，有望超越试错选择。人们希望生物标志物能够改善诊断亚型、改善预后并指导治疗选择，尽管该领域尚未确定哪些生物标志物在临床上有用。

对于双相抑郁症，试验正在检查神经类固醇调节剂、谷氨酸调节剂（例如氯胺酮）、重复经颅磁刺激、电惊厥疗法和致幻剂，与旧的单胺能策略相比，转向采用不同的生物途径。这些影响在亚组和较长随访期间的持久性仍有待观察。

鉴于代谢和能量代谢功能障碍在 BD 中很常见，代谢干预措施正在不断增加。针对胰岛素敏感性和血糖的药物，包括二甲双胍和 GLP-1 受体激动剂，正在研究其潜在的情绪和功能增强作用。N-乙酰半胱氨酸等线粒体调节剂在双相抑郁症中仍然令人感兴趣，尽管其益处和反应者亚组需要更清晰的定义。

4. 总结

目前对BD神经生物学的理解仍在深入，但尚无全面的病理生理模型；对于许多患者来说，治疗结果仍然不理想，这凸显了进一步开发药物和心理社会治疗的必要性。精准精神病学、个性化治疗、多组学整合研究有望为BD治疗带来突破，需进一步研发新型药物和社会心理干预手段。

来源：Soliman MA, Khafif T, Sylvia L, Nierenberg AA. 2026. Bipolar Disorder: An Update on Neurobiology and Treatment. Am J Psychiatry. 183(3):159-168. doi: 10.1176/appi.ajp.20260051. Epub 2026 Mar 1. PMID: 41764059