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2026 EBMT｜新型CD19/CD84双靶点CAR-T强效破解B-ALL“靶点低表达”复发难题！

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2026-03-20

编者按：2026年3月22日-25日，第52届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会将在西班牙马德里盛大召开。作为全球造血干细胞移植与细胞治疗领域最具影响力的国际学术盛会之一，本届大会汇聚来自全球90余个国家和地区、超过6000名专家学者，围绕基础研究、临床转化、移植策略优化及细胞治疗创新等前沿议题展开深入交流。这些研究不仅展示了最新的科学发现，还为临床医生提供了宝贵的参考。

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心在本届年会上，2项研究成果入选口头报告（Oral）、 21项成果入选壁报展示（4篇Poster/17篇ePoster），下面让我们盘点一下来自新桥医院的好声音吧！

编者按：2026年欧洲骨髓移植学会年会（EBMT）重磅研究摘要公布！西班牙巴塞罗那临床医院（Hospital Clínic de Barcelona）及August Pi i Sunyer生物医学研究所（IDIBAPS）等机构的联合研究团队斩获重磅席位其研发的新型CD19/CD84"IF-BETTER"双靶点CAR-T细胞克服B-ALL靶点低表达复发的突破性临床前研究，将登上大会最高级别的主席研讨会（Presidential Symposium）进行口头报告。CCMTV血液频道率先带来前沿速递，与您一同抢先关注！

GS2-4CD19/CD84 IF-BETTER双靶点CAR-T细胞在CD19低表达B-ALL中展现出优于单靶点CART19的治疗效果

背景（Background）：

CD19表达下调或缺失驱动的疾病复发，严重限制了CD19靶向CAR-T细胞疗法在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia, B-ALL）中的长期疗效，凸显了开发新型治疗策略的迫切需求——即使在肿瘤抗原密度降至激活阈值以下时，CAR-T细胞仍能维持有效的杀伤功能。

方法（Methods）：

为模拟抗原低表达导致的复发，研究者采用CRISPR/Cas9敲除技术，结合截短型启动子控制下的CD19重新表达，构建了CD19低表达的NALM6细胞变异株。研究设计并构建了一系列CD19/CD84双靶点CAR-T细胞，包括：

AND门结构（DUAL1m）：抗CD19 scFv–CD3ζ–P2A–抗CD84 scFv–4-1BB；
IF-BETTER逻辑门设计：

DUAL4：抗CD19 scFv–4-1BB–CD3ζ–P2A–抗CD84 scFv–4-1BB；
DUAL5：将DUAL4尾部的4-1BB替换为CD28。

所有双靶点结构均引入了突变的CD8α铰链区（C164S/C181S），以防止非特异性二聚化。研究通过T细胞亚群及激活/耗竭标志物分析，评估CAR-T细胞的免疫表型；通过细胞毒性实验、体外肿瘤再刺激实验、亲和力分析，评估CAR-T细胞功能；在野生型（Wild Type,WT）或CD19低表达NALM6细胞构建的NSG小鼠异种移植模型中，评估体内疗效（CD19低表达模型设置5×10⁶、2×10⁶两个CAR-T细胞剂量组）。此外，通过与CD34⁺造血祖细胞共培养检测血液学毒性，并在原代B-ALL样本中进一步验证CAR-T细胞活性。

结果（Results）：

扩增能力与免疫表型

两种IF-BETTER结构的CAR-T细胞均能高效扩增，且保留了与传统单靶点CART19相近的记忆样T细胞亚群分布，未出现提前耗竭现象。

严格的抗原依赖性与体外功能持久性

细胞毒性实验显示，DUAL4和DUAL5均可有效杀伤CD19⁺ NALM6-WT细胞，尽管靶细胞表面存在可检测的CD84表达，但其完全激活严格依赖于CD19的结合；对CD19⁻CD84⁺的MOLM-13急性髓系白血病细胞，未观察到任何杀伤作用。长期体外肿瘤再刺激实验中，IF-BETTER CAR-T细胞展现出更强的功能持久性，其中DUAL4维持连续肿瘤清除的轮次显著多于单靶点CART19。

体内疗效：CD19低表达模型疗效显著优于单靶点CART19

在NALM6WT（抗原高表达）异种移植模型中，DUAL4和DUAL5的肿瘤控制能力、生存结局与单靶点CART19无显著差异。而在CD19低表达疾病模型中，IF-BETTER DUAL4展现出显著优于单靶点CART19的治疗效果：

体外实验中，DUAL4对CD19低表达肿瘤细胞的细胞毒性显著高于单靶点CART19；
体内模型中，无论是5×10⁶的标准治疗剂量，还是2×10⁶的亚治疗剂量，DUAL4均显著改善了CD19低表达荷瘤小鼠的肿瘤控制，且两个剂量组均取得了有统计学意义的生存获益（标准剂量组P=0.0133，亚治疗剂量组P=0.04）。

注：同剂量下，CART84单靶点治疗也可显著延长小鼠生存期（P=0.0166）。

安全性和临床转化潜力

至关重要的是，尽管CD84在造血祖细胞表面广泛表达，DUAL4并未清除CD19⁻CD34⁺造血祖细胞，这表明该CAR-T的完全激活必须依赖CD19的识别结合，验证了该设计的安全性。最后，在原代B-ALL样本的检测中，IF-BETTER DUAL4展现出与单靶点CART19相当、甚至更优的细胞毒性，支持其良好的临床转化潜力。

CD19/CD84双靶点CAR-T细胞在标准剂量与减量治疗下，均可改善NSG小鼠模型生存期。

A.接受标准CAR-T细胞剂量（5×10⁶细胞）治疗的NSG小鼠Kaplan-Meier生存分析。与CART19相比，CART84与DUAL4结构治疗均可显著延长小鼠总生存期（Log-rank检验，P分别为0.0166和0.0133）。
B.接受亚治疗剂量CAR-T细胞（2×10⁶细胞）治疗的小鼠生存曲线。该剂量下，DUAL4 CAR-T细胞治疗的小鼠生存获益显著优于CART19（Log-rank检验，P=0.04）

结论（Conclusions）：

CD84是CD19靶向CAR-T细胞疗法中极具吸引力的共靶点，可提供具有生物学意义的共刺激信号，且不牺牲抗原特异性。IF-BETTER结构设计赋予了CD19/CD84双靶点CAR-T细胞良好的功能持久性，且其完全激活严格依赖于CD19。DUAL4结构在CD19高表达环境中的疗效与传统CART19相当，同时在CD19低表达B-ALL中展现出显著更优的疗效。总体而言，这些研究结果支持CD19/CD84 IF-BETTER CAR-T细胞，作为预防或克服B-ALL中CD19低表达相关复发的极具前景的治疗策略。

时间安排

会议排期：现场（提供网络直播）；
时间：3月23日（星期一），下午04：30 - 06：00

地点：VELAZQUEZ 厅；GS2 主席研讨会。

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