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文献阅读·咖啡摄入与严重精神疾病中的端粒长度有关——生物年龄存在5年差异

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2026-02-09

导读： 咖啡作为日常消费饮品，既往研究证实其生物活性成分具有抗氧化、抗炎等潜在健康益处，但多聚焦普通人群，且结果存在争议。SMD患者的咖啡因摄入量显著高于健康人群，其咖啡摄入与端粒长度的关联尚未明确。

文献要点：

1、评估工具：端粒长度与生物年龄的关联

研究将端粒长度（TL）作为细胞衰老的核心生物标志物—— 端粒是染色体末端的保护性结构，其长度会随细胞分裂自然缩短，且缩短速率与生物衰老程度正相关（端粒越短，生物年龄越接近或超过实际年龄；端粒越长，生物年龄相对更年轻）。

2、端粒长度差异--生物年龄差异的换算

换算标准：引用已有研究结论（Whittemore et al., 2019），即人体端粒每年平均缩短 70 个碱基对（bp），这一数值被用作 “端粒长度变化” 与 “生物年龄变化” 的换算系数；

计算逻辑：

先计算不同咖啡摄入组（如 “3-4 杯 / 天组” 与 “无咖啡组”）之间的端粒碱基对差异；用该差异除以 “每年 70 bp” 的缩短速率，即可估算出两组间的生物年龄差异。

近日，《BMJ Mental Health》 IF: 4.9Q1 发表了一项针对严重精神障碍（SMD）患者的横断面研究，首次揭示咖啡摄入量与端粒长度（TL）之间的倒 J 形关联：每日饮用 3-4 杯咖啡（符合英国 NHS 推荐的 400mg 咖啡因 / 天标准）时，患者端粒长度最长，经混杂因素调整后，其生物年龄较不喝咖啡者年轻 5 年；而摄入量超过 4 杯 / 天后，端粒长度呈下降趋势。该研究为 SMD 患者的生活方式干预提供了新的生物学依据，同时为咖啡与细胞衰老的关联研究拓展了特殊人群视角。

一、研究背景与科学问题

1. 核心背景SMD 患者的加速衰老困境

SMD 患者（包括精神分裂症谱系障碍、情感障碍）的预期寿命较普通人群缩短 15 年，核心机制与加速细胞衰老相关 —— 这类患者普遍存在端粒长度缩短（染色体末端 TTAGGG 重复序列构成的保护性结构），且慢性炎症、氧化应激水平显著升高，是心血管疾病、癌症等老年相关躯体疾病的高发人群。咖啡的生物学特性与研究缺口

咖啡作为全球年消费量超 10 亿吨的饮品，其含有的绿原酸、咖啡醇、 trigonelline 等生物活性成分已被证实具有抗氧化、抗炎等潜在健康益处，部分研究提示其可能通过调控端粒酶活性延缓端粒缩短。但现有研究多聚焦普通人群，且结果存在争议（如速溶咖啡与端粒缩短相关），而 SMD 患者的咖啡因摄入量显著高于健康人群，其咖啡摄入与端粒长度的关联尚未明确。

2. 研究目的

明确 SMD 患者咖啡摄入量与端粒长度的关联模式，验证推荐剂量咖啡（3-4 杯 / 天）是否对端粒具有潜在保护作用，并初步探讨其生物学机制。言。

二、研究设计与方法学

1. 研究队列与样本特征

研究对象：436 名 SMD 患者（18-65 岁），来自挪威 Thematically Organised Psychosis（TOP）研究队列（2007-2018 年），包括 259 名精神分裂症谱系障碍患者和 177 名情感障碍患者（双相 I 型 114 人、双相 II 型 39 人、其他亚型 24 人）。

排除标准：年龄＜18 或＞65 岁、非挪威语流利者、器质性精神病史、中重度脑外伤史、影响脑功能的躯体疾病。

基线特征：77.3% 的患者有吸烟史（平均吸烟年限 8.98±8.93 年），4 组咖啡摄入人群（无咖啡、1-2 杯 / 天、3-4 杯 / 天、5 + 杯 / 天）在性别、精神药物剂量上无显著差异，但 5 + 杯 / 天组年龄更大（31.81±9.87 岁）、吸烟年限更长（13.30±9.77 年）。

2. 关键检测与评估方法

端粒长度检测

采用定量实时聚合酶链反应（qPCR）技术，检测外周血白细胞 DNA 的端粒与单拷贝基因（36B4）比值（T/S 比值），以反映平均端粒长度（T/S 比值越高，端粒越长）。检测过程设置 10.4kb、3.9kb、2kb 三个标准品对照，批内变异系数 6.07%，批间变异系数 6.08%，确保数据可靠性。

咖啡摄入评估

通过临床访谈收集自我报告数据，分为 4 个等级：无咖啡、1-2 杯 / 天、3-4 杯 / 天、≥5 杯 / 天。

混杂因素调整

包括年龄、性别、种族、吸烟年限、精神药物日剂量（锂盐、抗精神病药、抗抑郁药、心境稳定剂），后续敏感性分析进一步调整诊断亚型。

统计方法

采用 χ² 检验比较分类变量分布，ANCOVA 分析端粒长度组间差异（TL 值经对数转换校正偏态分布），Bonferroni 法进行事后检验；通过交互分析验证性别、诊断类型的调节作用。

3. 生物年龄换算标准

引用 Whittemore 等（2019）的研究结论 —— 人体端粒每年平均缩短 70 个碱基对（bp），通过计算不同咖啡摄入组的端粒碱基对差异，除以 70bp / 年，估算生物年龄差异。

三、核心研究结果

1. 咖啡摄入与端粒长度的倒 J 形关联

整体关联显著：ANCOVA 分析显示，4 组患者的 T/S 比值存在统计学差异（F=3.29，p=0.02），呈现 “先升后降” 的倒 J 形分布 —— 无咖啡组 T/S 比值最低（1.06±0.04），3-4 杯 / 天组达到峰值（1.16±0.02），5 + 杯 / 天组略有下降（1.15±0.02）。

关键组间差异：3-4 杯 / 天组与无咖啡组的端粒长度差异最显著（F=6.13，p=0.01），换算后相当于 5 年生物年龄差异；1-2 杯 / 天组与无咖啡组的差异无统计学意义（p＞0.05）。

2. 调节作用分析

性别（F=0.84，p=0.47）和诊断类型（F=0.62，p=0.60）对上述关联无显著调节作用，提示咖啡摄入对端粒长度的影响在男性与女性、精神分裂症与情感障碍患者中一致。

3. 敏感性分析验证

调整诊断亚型后，咖啡摄入与端粒长度的倒 J 形关联仍显著（F=3.21，p=0.02），排除了诊断类型对结果的干扰。

四、潜在生物学机制探讨

1. 抗氧化与抗炎通路

咖啡中的绿原酸（CGA）、 trigonelline 等成分可激活 Nrf2 抗氧化通路（SMD 患者该通路呈下调状态），减少氧化应激对端粒的损伤；同时，这些成分能抑制促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-6）的生成，缓解 SMD 患者的慢性系统性炎症 —— 而氧化应激和炎症是端粒缩短的核心驱动因素。

2. 端粒酶调控通路

咖啡因可通过调控 Akt/GSK3β/β-catenin 信号通路，促进 β-catenin 积累，进而上调端粒酶逆转录酶（TERT）的表达。TERT 作为端粒酶的关键亚基，能够延长端粒长度、维持端粒稳定性，而此前研究已证实 SMD 患者存在 TERT 表达降低和端粒缩短。

3. 过量摄入的反向作用

当咖啡摄入量超过 4 杯 / 天时，高浓度咖啡因可能诱导活性氧（ROS）生成，打破体内氧化 - 抗氧化平衡，反而加剧端粒损伤，这与 NHANES 研究中 “高咖啡因摄入与端粒缩短相关” 的结论一致。

五、研究局限性

横断面研究无法确立因果关系，不能排除反向因果（如端粒较短的患者更倾向于过量饮用咖啡）或未测量混杂因素（如饮食结构、运动习惯）的影响。

咖啡摄入评估
仅记录每日杯数，未区分冲泡方式（速溶 / 过滤）、咖啡因浓度及饮用时间，且未纳入茶、能量饮料等其他咖啡因来源，可能存在暴露偏倚。
检测指标单一
仅通过 qPCR 检测平均端粒长度，未分析短端粒比例（更能反映细胞衰老异质性）；未检测外周血抗氧化 / 炎症指标（如 SOD、CRP），无法直接验证机制。
样本代表性
无健康对照组，仅纳入挪威 SMD 患者，种族构成以欧洲人为主（71.5%-93.1%），结果外推性受限。

延申课题

基于原研究的核心发现（SMD 患者咖啡摄入与端粒长度的倒 J 形关联）及局限性，延伸课题可从因果验证、机制深化、样本拓展展开，既弥补原研究缺口，又拓展研究深度与应用价值：

一、因果关系验证类延伸课题

原研究为横断面设计，仅能揭示关联无法确立因果，此类课题聚焦明确 “咖啡摄入→端粒保护” 的因果链条：

1.SMD 患者咖啡摄入与端粒长度的纵向队列研究

研究设计：随访 3-5 年的前瞻性队列，纳入原 TOP 队列或新增多中心 SMD 患者，定期记录咖啡摄入（杯数、类型、浓度）和端粒长度变化，调整基线混杂因素（吸烟、用药、饮食），验证咖啡摄入是否能预测端粒长度的长期变化。

核心价值：排除反向因果（如端粒较短者更倾向多喝咖啡），明确咖啡摄入对端粒的长期影响。

2.咖啡干预对 SMD 患者端粒长度的随机对照试验（RCT）

研究设计：将无咖啡饮用史的 SMD 患者随机分为 “3-4 杯 / 天过滤咖啡组”“3-4 杯 / 天速溶咖啡组”“无咖啡对照组”，干预 12 个月，检测端粒长度、抗氧化指标（SOD、GSH）、炎症因子（TNF-α、IL-6）的变化。

核心价值：直接验证 “推荐剂量咖啡” 的端粒保护效应，为临床饮食干预提供 A 级证据。

二、机制深化类延伸课题

原研究仅推测抗氧化、抗炎及 Akt/GSK3β/β-catenin 通路的作用，此类课题聚焦机制验证与细化：

1.咖啡活性成分（绿原酸 / 咖啡因）对 SMD 患者来源细胞端粒的调控机制

研究设计：体外实验，分离 SMD 患者外周血单核细胞（PBMC）或诱导多能干细胞（iPSC），用不同浓度绿原酸、咖啡因处理，检测端粒长度、TERT 表达、Nrf2 通路活性、ROS 水平，明确关键活性成分及作用浓度。

核心价值：锁定咖啡保护端粒的核心成分，揭示细胞层面的直接机制。

2.Akt/GSK3β/β-catenin 通路在咖啡调控 SMD 患者端粒中的介导作用验证

研究设计：动物模型（SMD 相关动物模型，如 MK-801 诱导精神分裂症模型）+ 细胞实验，通过通路抑制剂（如 GSK3β 激动剂）阻断目标通路，观察咖啡干预后端粒长度及 TERT 表达的变化，验证通路的必要性。

核心价值：从分子层面证实原研究推测的机制，为靶向干预提供靶点。

3.咖啡摄入对 SMD 患者氧化应激 - 炎症 - 端粒轴的调控研究

研究设计：临床观察性研究，同步检测 SMD 患者咖啡摄入情况、端粒长度、外周血抗氧化指标（Nrf2、HO-1）、炎症因子（CRP、IL-1β），构建 “咖啡摄入→氧化应激 / 炎症→端粒长度” 的中介模型。

核心价值：明确氧化应激和炎症的中介作用，完善 “咖啡 - 端粒” 的机制链条。

三、样本与场景拓展类延伸课题

原研究样本种族单一（以欧洲人为主）、无健康对照、未关注特殊亚组，此类课题聚焦扩大研究适用性：

1.不同种族 / 地区 SMD 患者咖啡摄入与端粒长度的关联验证

研究设计：多中心横断面研究，纳入亚洲、非洲、美洲等不同种族 SMD 患者，复制原研究的关联分析，探索种族差异及潜在调节因素（如饮食结构、基因多态性）。

核心价值：验证原研究结论的外推性，明确种族特异性。

2.SMD 患者与健康人群咖啡 - 端粒关联的对比研究

研究设计：病例 - 对照研究，纳入 SMD 患者（精神分裂症 / 情感障碍）与年龄、性别匹配的健康人群，检测咖啡摄入、端粒长度及代谢指标，对比两组关联强度的差异，分析 SMD 病理状态对关联的影响。

核心价值：明确咖啡的端粒保护效应是否为 SMD 人群特有，或具有普适性。

参考文献：
[1] Mlakar V, Di Forti M, Halff EF, et al. Coffee intake is associated with telomere length in severe mental disorders. BMJ Ment Health 2025;28:1–6. doi:10.1136/bmjment-2025-301700

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