Q1:多年来您一直致力于淋巴瘤的诊疗管理探索，淋巴瘤的预后评估，对于提升淋巴瘤整体诊疗水平的意义非常关键，您的团队在淋巴瘤预后评估方面研究颇为深入，请您为大家简要谈谈CLL预后评估的现状？

CLL是西方白种人中最常见的白血病，发病率逐年上升，与西方国家相比，中国的发病率仅为西方的 1/10。CLL是一种以成熟B 淋巴细胞在骨髓、淋巴组织和血液中聚集为特点的血液系统恶性肿瘤，临床病程和预后呈现高度异质性，具有独特的细胞形态、免疫表型、细胞遗传学及分子生物学特征。B细胞受体（BCR）对B细胞的生长发育至关重要，免疫球蛋白（IG）是BCR的主要组成部分。可变区（多样性区）连接区［V（D）J］重排、体细胞超突变（SHM）和类别转换重组（CSR）会导致 IG 位点的平衡易位，IG 基因片段的偏好使用特征可能参与CLL的发生和发展，为预后判断提供依据。IG重链可变区（IGHV）基因突变状态是CLL的重要预后因素。国际上公认 IGHV 无突变的CLL患者疾病进展更快，预后更差，但对于CLL患者IG轻链（IGK、IGL）的使用情况、亚克隆表达情况及其预后价值还处于探索阶段。

我们团队以往在检测IGHV突变状态时，主要采用一代测序技术。该方法虽然可用于分析IGHV突变情况，但难以全面评估IGHV基因片段的分布模式及其亚克隆特征，且在部分特殊类型中可能无法准确检出。相比之下，二代测序技术在CLL中的应用已较为广泛，目前主要用于突变状态检测与微小残留病灶（MRD）监测。目前CLL的常规检测包括临床特征分析、IGHV突变状态、染色体异常以及荧光原位杂交等技术，二代测序也在部分分子标志物检测中得到应用。然而，针对免疫球蛋白基因重排的研究，尤其是利用二代测序进行系统性分析，此前在国内尚属空白。

为此，我们利用二代测序技术对36例CLL患者的免疫球蛋白重链与轻链（包括κ和λ链）基因进行了分析，重点探索其基因片段的使用特征以及亚克隆结构。本研究旨在深入解析免疫球蛋白重排在CLL中的生物学意义与临床潜力，以期为患者预后评估、治疗策略选择及疾病管理提供更精准的指导。

Q2: 二代测序确实是现在很前沿的预后评估策略，您能否结合您团队的研究成果，为我们进一步说明一下二代测序在CLL预后评估中的重要价值？

二代测序技术目前已广泛应用于慢性淋巴细胞白血病的临床预后判断。其中，基于该技术的靶向基因检测以及微小残留病监测，已成为评估患者预后的关键指标。我们采集了2018年12月到2023年5月在江苏省人民医院初诊的 36例 CLL患者［包括 12例BCR同型模式患者］的血液和（或）骨髓样本，应用NGS技术检测免疫球蛋白重链（IGH）、轻链（IGK、IGL）基因重排，研究IG基因在CLL中的特点及预后价值^[1]。

研究结果显示， NGS检测IG重链可变区（IGHV）与Sanger测序具有明显的相关性和较好的一致性（r＝0.957，P＜0.001）。36例患者中，9例（25.0％）患者 IGHV有突变、27例（75.0％）患者 IGHV无突变。MYD88突变在 IGHV 有突变患者中发生率更高［1/27（3.7％）vs 4/9（44.4％），P＝0.009］。BCR同型模式IGHV #8/8B亚组患者的12号染色体三体（+12）［4/11（36.4％）vs 1/25（4.0％），P＝0.023］的发生率更高，并更易发生 Richter 转化［8/11（72.7％）vs 4/25（16.0％），P＝0.002］。36 例患者使用 IGKV（36/36，100％）；15例使用IGLV（15/36，41.7％），其中IGLV3-21（5/15，33.3％）的使用率最高：患者均为Binet C 分期及 Rai Ⅲ～Ⅳ期，del（13）（q14）的发生率为 60.0％（3/5）。使用和非使用 IGLV3-21基因片段患者的中位至首次治疗时间（TTFT）分别为5.2（1.1～41.5）个月和9.9（0.1～94.4）个月。当定义2.5％的总检测片段条数（total reads）为 IGHV 亚克隆阈值时，检测出 4 例（4/36，11.1％）样本具有2个功能性克隆。有突变单克隆组（8/36，22.2％）和有突变双克隆组（1/36，2.8％）患者的中位 TTFT 分别为2.8（0.9～72.7）个月和12.8个月，中位总生存（OS）期分别为57.5（32.0～120.7）个月和51.8个月；无突变单克隆组（24/36，66.7％）和无突变双克隆组（2/36，5.6％）患者的中位 TTFT 分别为 10.9（0.3～94.4）个月和 6.3（0.1～12.5）个月，中位OS期分别为 49.9（22.2～211.1）个月和 30.0（9.6～50.3）个月（P＞0.05）。

我们的研究结果表明，应用 NGS技术检测 IG基因重排，不仅能分析 IGHV的突变状态、优势克隆、判断预后，还能够研究IGK/IGL的基因重排片段及亚克隆的使用情况，为IGLV3-21 CLL的不良预后研究提供了线索。IGHV无突变的双克隆可能提示预后不良。

Q3: 在本次ASH大会上，您和您的团队也发布了很多淋巴瘤诊疗方面的最新成果，在预后评估方面，有哪些值得分享给大家的吗？对于我国淋巴瘤预后评估的发展，您有那些建议和展望？

我们团队在本届ASH上发布了一篇关于DLBCL预后评估探索的研究^[2]，基线临床和生物学参数（包括国际预后指数）以及评估治疗反应的治疗结束时（EOT）正电子发射计算机断层显像（PET-CT），均是DLBCL的关键预后因素。循环肿瘤 DNA（ctDNA）已被证实是DLBCL 基因分型和MRD检测的可靠参数。ETO微小残留病（EOT-MRD）分析是否能补充基线国际预后指数（IPI）和EOT-PET，用于 DLBCL 患者的预后分层，这一问题仍值得探讨。基于基因亚型的化疗免疫治疗在 DLBCL 中具有应用前景，但目前研究主要集中在诱导治疗阶段。因此，我们研究的第二个目的是通过 ctDNA 检测分析不同基因亚型 DLBCL 的进化动态和进展模式，为亚型导向的治疗研发指明未来方向。

从2021年4月至2023年7月，我们研究纳入了164例接受 R-CHOP 方案治疗的 DLBCL 患者，采用 475 基因淋巴瘤特异性测序panel，在 3个预设时间点（基线、治疗结束时、疾病进展时）采集血浆样本进行 ctDNA 分析。截至 2025 年 2 月，中位随访时间达到 28.4 个月。

研究结果显示，一线治疗后，62.8%（103/164）的患者在治疗结束时实现MRD清除，37.2%（61/164）仍为 MRD (+)。在 131 例达到完全缓解（CR）的患者中，36 例（27.5%）仍为MRD (+)，其中 33.3%（12/36）的完全缓解患者随后出现疾病进展（PD）；EOT-MRD (+) 与治疗反应相关，且与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关。国际预后指数（IPI）是临床实践中广泛使用的经典预后模型，结合治疗前 ctDNA 负荷可反映基线肿瘤负荷，IPI 评分（3-5 分）和 EOT-MRD (+) 最终被确定OS、PFS 的独立预后因素；此外，ctDNA 是追踪不同进展模式和克隆进化的便捷方法。首先，77.1%（37/48）的患者在疾病进展（PD）时获得了新的基因改变（GAs），这些改变主要富集在细胞周期调控、p53 通路、PI3K/AKT 信号通路和表观遗传调控相关基因中。其次，在不同进展模式中，原发难治性患者的治疗前-疾病进展（PRE-PD）共享突变比例显著更高，而复发患者的疾病进展（PD）特异性突变比例更高、共享突变比例更低。

我们的研究证明了ctDNA在MRD监测和克隆进化动态追踪中的重要作用。对于未来，我也充满了新的期待，近年来我国的淋巴瘤诊疗管理水平不断提升，除了预后评估体系的优化，还有临床用药的突破，例如第一代BTK抑制剂伊布替尼、第二代BTK抑制剂等创新靶向药物的获批和广泛应用，极大地改善了我国淋巴瘤患者的治疗获益，因此，这次ASH大会是展示我国血液领域的一个新里程碑，更是我们扬帆起航的新起点，未来，希望我国专家学者们能够精诚合作，不断开展更多关于临床研究和真实世界研究，不断丰富中国经验，为我国临床实践提供更多有价值的参考，最终造福更多淋巴瘤患者！

问题4：近年来，一般CLL/SLL患者的一线治疗在已经取得重大突破，而CLL/SLL高危患者的治疗仍面临较大挑战，那么在本次ASH大会上，关于高危CLL的治疗，有哪些值得关注的点？

CLL领域的研究进展迅速。以BTK抑制剂与BCL-2抑制剂为代表的精准治疗药物已相继进入临床应用。在CLL的治疗探索中，除了一线BTK抑制剂的持续优化外，以维奈克拉为基础的治疗策略——包括联合CD20单抗，或联合BTK抑制剂及CD20单抗的三联方案等——正通过多项临床研究不断推进，推动着CLL患者的疗效持续提升。

就目前而言，在高危遗传学特征患者（如伴del(17p)/TP53突变）的治疗方面，多项研究进一步验证了第二代BTK抑制剂在该人群中的疗效优势。例如，ELEVATE-TN研究的长期随访数据显示，在伴有del(17p)和/或TP53突变的初治高危患者中，使用阿可替尼单药治疗相较于苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗方案，可显著降低疾病进展或死亡风险达77%，显示出在这一传统上难治人群中的明确疗效^[3]。

其次，除了阿可替尼之外，其他第二代BTK抑制剂如泽布替尼、奥布替尼等也在持续开展针对高危人群的临床探索，例如近期在中国开展的一项真实世界研究显示^[4]，泽布替尼单药治疗CLL/SLL患者，中位随访36.8个月时，中位PFS和OS均未达到，36个月PFS率和OS率分别达77.7%和88.5%，且包括伴TP53异常患者在内的整体人群均观察到持续缓解，为高危患者提供了有效的治疗选择。

未来，我们将继续推动更多、更大规模的临床试验，以更深入地发掘BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等创新方案的潜力，并不断优化他们在临床中的应用，最终造福广大淋巴瘤患者，帮助他们实现更高的治疗获益，帮助他们重启一个更光明的未来。

结语