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【述评】精神疾病脑影像学研究现状、问题与对策
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2026-01-13


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文章来源:中华精神科杂志, 2025, 58(12): 877-882. 

作者:张璐璐 赵靖平 郭文斌

作者单位: 广州市第一人民医院精神心理科   中南大学湘雅二医院精神病学科 国家精神心理疾病临床医学研究中心 国家精神疾病医学中心


摘要

精神疾病存在异质性和跨疾病谱系症状复杂性等特点,目前尚缺乏客观的生物学标志物。随着脑影像学研究的发展,脑影像学技术(如高分辨率磁共振成像、静息态功能连接分析、分子影像)的突破,为探索精神疾病的神经病理机制提供了新方法。虽然精神疾病的脑影像学研究已取得较快进展,但仍然面临样本异质性与诊断标准局限性、研究可重复性等挑战。未来可尝试通过大样本协作、建立标准化流程、可解释人工智能模型与优化深度学习模型等方面构建脑影像研究与诊断之间的桥梁。





精神疾病是由遗传、环境和神经环路异常共同导致的复杂脑疾病 [ 1 ] ,通常在童年、青少年或青年时期就已首次出现 [ 2 ] 。目前精神疾病的临床诊断主要依赖症状学,缺乏可靠的客观生物学标志物,导致诊断一致性低和疗效预测困难。近年来,脑影像学技术的快速发展,为深入探索精神疾病的神经病理机制开辟了新的途径。




一、精神疾病脑影像学的研究现状

1.结构影像学:当前结构影像学研究已从单一脑区定位转向全脑网络整合,并强调跨疾病谱系的比较。高场强(7.0 T)磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的应用显著提升了灰质微结构(如皮质厚度、体积、曲率)的检测精度,提示精神疾病存在脑网络异常。前额叶-丘脑-小脑环路的结构失调不仅是精神分裂症的核心病理特征(与阳性症状和认知缺陷显著相关) [ 3 , 4 ] ,在重度抑郁症中也表现为默认模式网络与前扣带回的结构连接减弱,且与快感缺失症状相关 [ 5 ] 。不同疾病的海马亚区呈现出特异性改变。抗精神病药治疗前后16周的首次发病精神疾病患者的海马亚区体积进行性减小,特别是在海马CA1、前海马皮质、CA4及齿状回分子层 [ 6 ] 。抑郁症患者左海马旁回灰质体积与症状严重程度相关 [ 7 ] ,慢性抑郁症患者的海马裂扩张和CA区萎缩可能反映神经元丢失的累积效应 [ 5 , 8 ] 。基于大样本数据驱动的贝叶斯模型(1 079例抑郁症患者,1 215名健康对照者)分析显示,抑郁症患者存在3种潜在形态学异常因素,分别为感觉皮质的厚度增加和眶额皮质的厚度降低、扣带回-岛盖皮质厚度和皮下体积的减小、社交情感网络皮质厚度的增加 [ 5 ] 


灰质体积改变是焦虑症中最广泛研究的结构指标。早期基于体素的形态学测量研究主要关注特定脑区的体积变化,发现了多个与焦虑症病理机制相关的关键区域。1项纳入24项研究(包括906例焦虑症患者和1 003名健康对照者)的基于体素的荟萃分析显示,与健康对照者相比,焦虑症患者左侧顶枕回、右侧角回、左侧前中央回和右侧舌状回的灰质体积增加,双侧岛叶、双侧丘脑、左侧尾状核和右侧腹前额叶的灰质体积减小,这些脑区涉及情绪调节、感觉整合和认知控制等多个功能领域 [ 9 ] 。岛叶作为感知内部身体状态和整合情绪信息的关键节点,在焦虑症中其灰质体积减小。这一发现与焦虑症患者内感受敏感和情绪调节困难的临床症状相吻合。同样,前额叶区域(尤其是腹侧部分)的灰质体积减小可能与焦虑症患者执行功能和情绪调节能力受损有关。


孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)作为一类复杂的神经发育性疾病,大规模数据共享计划极大地推动了ASD神经影像研究的进展。1项基于中西方跨文化大规模脑影像数据库的研究显示,ASD患儿在脑形态上明确分为两种亚型:L亚型表现为广泛性脑区体积缩小,异常率最高出现在颞中回和额极等区域;H亚型则显示特定区域(如脑岛和颞横皮质)体积增大。L亚型ASD患儿年龄更小,但2组在认知行为量表评分上差异无统计学意义 [ 10 ] 。优化后的支持向量机模型对这两种亚型的分类准确率达95%,扣带回峡部、内嗅皮质、楔前叶和颞中回等区域对亚型区分贡献最大 [ 10 ] 。这些区域主要涉及高级认知功能加工处理的网络,提示不同亚型可能存在不同的功能网络损害环路。


2.功能影像学:目前功能影像学也从静态连接转向结合动态分析与跨诊断的研究。传统静态连接假设大脑网络状态恒定,而动态分析通过滑动时间窗捕捉毫秒级波动来分析脑功能连接在疾病状态下的变化。同时,尝试以维度症状为锚点寻找神经基础和进行生物学分类。采用静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)对精神障碍患者的认知功能研究显示潜在的4种认知特征:与对照组具有认知可比性、中度受损-1型、中度受损-2型和严重受损 [ 11 ] ,这些特征显示了独特的连接不良模式,特别是在纹状体、默认模式、显著性和执行控制网络 [ 11 ] 。基于校准后的脑MRI多尺度结构影像组学方法可以较好地区分抑郁症、阈下抑郁症与健康对照者,楔叶、小脑(6/7b/10小叶、小脑蚓4/5区)的高权重影像组学特征在抑郁症的病理生理机制中起到重要作用 [ 12 ] 。跨诊断研究显示,精神疾病患者的全脑聚类系数显著降低,左内侧额上回-右侧前扣带回连接异常与精神分裂症阳性症状有关,左侧前扣带回-右侧前扣带回连接异常是双相障碍中躁狂发作的拮抗因素,并且精神分裂症在默认网络中右内侧额上回-左内侧额上回-右侧前扣带回和左侧前扣带回的功能连接下降 [ 13 ] 。抑郁症患者的全脑连接性在感觉运动/视觉网络中减弱,而在默认模式网络中增强 [ 14 ] 。1项基于坐标网络映射方法,将焦虑症患者脑灰质萎缩坐标作为种子点,利用大样本人脑rs-fMRI数据计算种子点的全脑功能连接图的研究显示,焦虑症患者的灰质萎缩存在高度异质性,这些异质性萎缩能够通过“坐标网络映射”定位到一个由浅表杏仁核定义的共同网络中 [ 15 ] 。该类异质性萎缩在焦虑脑网络中表现出更强的功能连接,为网络与焦虑症状之间的因果关系提供了强有力的证据 [ 15 ] 


有研究者结合静态/动态功能连接分析和规范模型建模,发现ASD有2种稳定的亚型:亚型1(枕叶-小脑网络为主导)在枕叶网络和小脑网络中表现出多层次的功能连接正偏移,在额顶网络、默认模式网络和扣带回-岛盖网络中表现出负偏移;亚型2(额顶-默认模式-扣带回-岛盖网络为主导)则呈现出完全相反的偏移模式 [ 16 ] 。除了传统的MRI,新型影像学技术也为ASD研究提供了新的视角。1项采用光学相干断层扫描血管成像技术的研究显示,ASD患儿视盘周围血管存在特征性改变,基于这些特征构建的随机森林分类模型展现出良好的鉴别效能(曲线下面积为0.785 3) [ 17 ] 。还有研究显示视网膜血管参数与多个脑功能区存在显著关联,不仅为ASD的生物标志物研究开辟了新视角,也为理解其神经血管耦合机制提供了重要线索 [ 17 ] 


3.白质微结构与正电子发射断层扫描(positron emission tomography,PET):弥散张量成像联合神经突方向离散度与密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI)技术,可更精准评估白质损伤 [ 18 , 19 , 20 ] 。有研究显示,对电休克治疗有效的抑郁症患者其海马体积增加伴随NODDI参数的变化,尤其在齿状回,这与海马神经可塑性一致 [ 20 ] 。PET研究显示,老年抑郁症患者的脑白质中 18F-氟代美妥昔单抗摄取升高,与年龄相关变化的模式一致 [ 21 ] 


随着人工智能在影像组学中的运用,深度学习算法在疾病分型和疗效预测上显示出一定的优势。南加州大学的研究团队开发了一种基于纵向MRI和三维卷积神经网络的纵向模型,实现了大脑衰老速度的非侵入式精准量化,并通过显著性映射技术揭示了衰老速率的解剖学特征差异 [ 22 ] 。基于多模态影像数据,多示例学习模型区分严重精神疾病风险群体与健康对照者的ROC曲线下面积达0.82,并且在3.0 T和1.5 T磁共振扫描结果间的差异较小 [ 23 ] 。Tozzi等 [ 24 ] 根据功能MRI结合机器学习在个体水平上对脑回路功能障碍进行标准化量化,表征了6种抑郁症和焦虑症的生物型,并分析不同生物型对临床治疗的反应差异。


新近1项研究中将人工智能技术与神经影像学结合,使用常规临床采集的T 1-结构MRI数据,融合复杂网络分析(complex network analysis,CNA)和视觉Transformer(Vision Transformer,ViT)技术,构建了关于ASD诊断的25种机器学习模型,最优联合模型CNA(K-近邻算法)-ViT(神经网络)展现出较高的诊断准确率(0.951±0.067) [ 25 ] 。ViT模型在80%的评估指标上优于传统CNA方法,但当融合两类模型时,诊断性能可进一步提升。这提示多算法融合策略能够捕获更全面的ASD神经特征,为建立客观、高效的神经发育障碍诊断范式提供了重要技术支撑 [ 25 ] 


二、目前存在的问题与对策

1.局限性:虽然精神疾病的脑影像学研究已取得较快进展,但根据论文发表情况精神疾病的脑影像学研究目前处于平台期,仍然面临着挑战。首先,样本异质性与诊断标准存在局限性。目前,《精神障碍诊断与统计手册(第五版)》和《国际疾病分类(第十一版)》的分类体系没有反映生物学的异质性。由于精神疾病的异质性和跨疾病谱系症状学的复杂性,尚未发现单一的结构或功能改变对疾病的诊断有效,提示需基于影像特征重新分型,以及在开发诊断工具时考虑使用多种方式 [ 26 , 27 ] 。其次,研究可重复性的挑战。目前,对于脑结构或功能的个体差异与复杂的认知或心理健康表型之间的关联研究并没有大量可重复的结果 [ 28 , 29 ] 。这可能与数据采集差异(扫描参数,如重复时间/回波时间、头动校正阈值缺乏统一标准)以及统计学方法偏倚有关。为了与其他的神经影像学研究区分,Marek等 [ 29 ] 将全脑关联研究(brain-wide association studies,BWAS)定义为研究人类大脑结构/功能中常见的个体间变异性与认知或精神症状学之间的关联,在样本不足的BWAS中,统计阈值的准确性受抽样差异的影响,而较小的BWAS效应和群体抽样差异通常也会导致难以重复验证的脑-表型关联。Winter等 [ 30 ] 通过荟萃分析发现,在所有的神经影像学模式中,健康受试者与抑郁症患者之间最大差异的变量分布重叠在86.6%~94.8%;健康受试者和急性抑郁症患者的分布重叠在86.2%~94.1%,与慢性抑郁症患者的最大差异变量分布重叠在79.1%~92.0%。第三,临床转化方面的挑战。目前,脑影像生物标志物个体化应用不足,群体水平差异难以指导个体诊疗,高分辨率MRI扫描成本也限制了基层推广。第四,多模态数据整合的挑战。结构MRI、功能MRI、弥散张量成像、基因组数据的融合分析仍面临算法与算力挑战,现有模型难以完全阐释“黑箱”问题。


2.对策与展望:由于不同的精神疾病可产生类似的大脑结构或功能改变,无法确定大脑扫描中的改变是否仅归因于某一种精神疾病,其可能与其他生物过程或行为、既往疾病或成像伪影有关。MRI的结构或功能活动模式不能用于诊断特定神经系统疾病的患者,因此从脑影像改变推论疾病诊断这种反向推断是无效的 [ 27 ] 。如何克服目前的局限性,构建脑影像研究与诊断之间的“桥梁”或许可以从以下几个方面开展。首先,推动大样本多中心协作。借鉴元分析增强神经影像遗传学(Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis,ENIGMA)联盟模式,参与机构在本地训练模型,共享参数更新而非原始数据,降低数据泄露风险。在数据集的有效管理上,需要开发标准化的元数据模式、数据管理协议和索引系统,并采取严格的数据保护措施,可以采用智能合约管理数据访问权限,所有操作留痕可追溯,保护数据隐私。如何减少设备、扫描参数、质控等因素导致的数据异质性也是多中心影像研究的难题,可以通过参照国际脑影像数据标准,统一多模态数据标准化扫描范式并嵌入自动化质控工具,减少跨站点异质性。其次,发展影像组学和人工智能模型。具有新型成像技术的特定动物模型,例如微光学断层扫描或超分辨率方法(随机光学重建显微镜和光活化定位显微镜),可能可以更好地区分不同疾病的动物模型 [ 31 ] 。MRI和纳米荧光探针或电压敏感分子的组合也可能有助于抑郁症的诊断。然而,这些技术尚未在患者中进行研究。MRI和磁性纳米颗粒的结合可以更好地评估抑郁症患者的功能活动,但还需要更多的临床研究支持。单分子成像在临床前研究中显示出对多巴胺受体成像的较大潜力 [ 32 ] 。利用MRI的细胞研究也可能为抑郁症的病理特征和病因提供新视角。


精神疾病具有复杂的病理机制、明显的临床异质性和隐匿的临床前阶段,这对早期诊断和制定精确的干预策略提出了挑战。随着大规模多模态神经成像数据集的发展和人工智能(artificial intelligence,AI)算法的进步,多模态成像与AI技术的集成已成为精神疾病早期检测和个性化治疗的重要途径。上海交通大学团队与首都医科大学附属北京安定医院共同研究开发了一种名为局部-全局成像与临床特征融合图神经网络模型,该研究纳入了279例重度抑郁症患者,并设置了跨中心外部验证集,模型融合了治疗前的脑环路功能影像特征和临床特征,用于预测抑郁症患者对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的疗效,结果显示右侧苍白球、前扣带回等是预测抗抑郁药治疗反应的核心脑区 [ 33 ] 。该模型展示了良好的跨中心泛化能力,有望在未来发展为临床决策支持工具,帮助医生在治疗早期为患者选择更有效的抗抑郁药,减少目前“试错治疗”带来的时间和经济成本。南京医科大学附属脑科医院团队整合了振幅低频波动、局部一致性和基于体素的形态学分析等多模态MRI数据,构建了脑梯度特征,并开发了分层二元假设检验框架,该研究包含了287例样本,涵盖广泛性焦虑、社交焦虑等4种焦虑症亚型和健康对照者。该模型对焦虑症亚型的分类准确率高达97.9%,显著优于78%的传统单模态方法 [ 34 ] 。研究同时锁定了岛叶和杏仁核等与情绪调控相关的关键脑区作为生物标志物。该项研究为克服焦虑症不同亚型间因症状重叠导致的主观诊断困难提供了潜在的客观鉴别工具,其模型可集成到临床决策支持系统中,有助于精准分型。


虽然结合多模态神经成像数据的人工智能模型在各种诊断和预测任务中优于单峰模型,但在神经成像的人工智能应用中还存在类别不平衡、数据算法异构型和保护数据隐私的挑战 [ 35 ] 。优化深度学习模型提高计算效率,例如开发基于注意力机制的深度学习模型,定位关键脑区与功能连接。通过机器学习模型的特征贡献分析表明,抗精神病药的短期疗效预测相关的脑区主要涉及感知-运动网络和显著性网络,这些脑区在感知加工和注意力调节方面发挥关键作用,可能与抗精神病药在急性期的作用机制密切相关。相比之下,长期疗效预测相关的脑区则更多涉及执行功能和情绪调节相关区域,如前额叶和前扣带回,提示这些区域的结构异常可能影响患者的社会功能恢复 [ 36 ] 。有研究者提出通过连接脑区嵌入层和半球嵌入层代替标准位置嵌入,利用注意力机制来学习通道关联和重要性权重,将各通道加权求和得到时空域最终嵌入,再次应用注意力机制得到融合多种特征的样本嵌入转换编码器的多任务深度学习模型,可以运用在脑电图对抑郁症的诊断 [ 37 ] 


目前,精神疾病脑影像学研究已进入“多模态-人工智能-精准医学”协同创新的阶段,但仍面临可重复性低、临床转化慢等瓶颈。通过大样本协作、标准化流程、可解释人工智能模型与转化医学研究,进而推动精神医学从“症状描述”向“机制干预”的范式转变。


参考文献(略)


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