张启科 教授

甘肃省人民医院

血液肿瘤药物行业的发展历程经历了从化学治疗时代到靶标治疗时代，再到免疫治疗时代的演进过程。当前血液肿瘤治疗领域的核心发展趋势包括以下几个方向：① 精准医疗逐渐落地：基于基因分型（如BCR通路异常、染色体畸变）逐渐实现血液肿瘤的“分型而治”，打破了传统化疗“一刀切”模式。②靶向治疗不断深入：从单一靶点抑制向多靶点协同、靶向药物与免疫/化疗联合推进，聚焦“疗效最大化+毒性最小化”。③免疫治疗持续拓展：CAR-T细胞治疗、双特异性抗体、免疫检查点抑制剂等从复发难治患者向一线治疗逐渐渗透，形成“靶向+免疫”双核心的治疗格局。④全程管理的理念日益成熟：重视患者长期生存质量，强调治疗耐受性、耐药预警及个体化随访方案。

这些趋势为临床实践带来关键改变，比如多学科协作（MDT）模式得到强化，病理科、分子诊断科、药剂科深度参与治疗决策，推动“诊断-治疗-监测”闭环。部分患者的生存获益得到提升生存期延长，甚至实现“功能性治愈”。

张启科 教授

甘肃省人民医院

在BTK抑制剂问世前，恶性血液肿瘤的治疗是以化疗为主，面临着化疗带来的治疗困境，一方面是对高危/复发患者的应答率低所带来的疗效瓶颈，大大限制了治疗应用；另一方面是毒性限制，包括化疗带来的骨髓抑制、神经毒性等副作用比较显著，老年患者不耐受风险高，治疗依从性差。此外，针对复发难治患者，依然缺乏有效的后续治疗手段，患者生存预后差，进而演变为耐药的困境。最后，治疗路径相对单一，无个体化治疗选择，仅依赖临床分期而非分子特征制定方案。

BKT抑制剂的出现，为恶性血液肿瘤带来了革命性的影响：

①首先，从机制上看，BTK抑制剂具有独特的靶向作用机制，通过阻断BTK激酶活性抑制B细胞恶性肿瘤进展‌，实现“精准打击”和靶向突破。

②第二，从疗效上看，它显著提高了客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR），延长无进展生存期（PFS），部分患者达到深度缓解。

③第三，从安全性上看，BTK抑制剂带来的骨髓抑制、神经毒性等副作用，较化疗显著降低，适合长期维持治疗。

④最后，从治疗格局上看，BTK抑制剂已成为CLL、MCL等B细胞肿瘤的标准治疗方案，推动疾病从“不可治愈”向“慢性可控”转变。2025年4月，BTK抑制剂奥布替尼获批用于一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），实现了从二线向一线的迈进，有望惠及更多患者，进一步改变淋巴瘤患者治疗格局。

张启科 教授

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第一代BTK抑制剂因脱靶效应及多激酶抑制作用，脱靶相关不良事件发生率较高，可能增加房颤、心力衰竭、出血、高血压的发生风险^[1-3]。

二代新型不可逆的BTK抑制剂，如奥布替尼，具有两大核心优势：一是高选择性，对BTK的半数抑制浓度（IC50）仅1.6nM，可减少脱靶相关不良事件^[4]；二是临床数据优异，奥布替尼在CLL/SLL、MCL、MZL等惰性淋巴瘤治疗中展示了显著的疗效，此外，2025年欧洲血液学会年会披露的数据显示，奥布替尼联合方案治疗特殊类型弥漫大B细胞淋巴瘤，比如初治双表达、结外受累的DLBCL，结果显示奥布替尼为基础的联合治疗方案也能为DLBCL患者带来优异的疗效和安全性^[5-6]。

凭借着核心优势，奥布替尼已国内获批四个血液瘤适应症，其中，复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL) 、复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）三种适应症已纳入医保；2025年4月，新增一线慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤适应症，不仅为临床治疗带来了新的选择，也将其治疗优势转化为临床获益。未来，随着进一步研究，奥布替尼也有望为特殊类型的DLBCL患者带来新的治疗希望。

张启科 教授

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奥布替尼在联合治疗方面取得了多重进展，近年来相关研究已展示出其基石药物的地位。

①联合化疗

2025年EHA大会披露了奥布替尼联合ICE±R方案治疗伴有结外受累的RR DLBCL，结果显示ORR为65.6%，CRR为43.8%^[5]。中位PFS为19.0个月，中位OS为56个月。此外，大会还披露了奥布替尼联合R-CHOP-like方案治疗初治双表达的DLBCL，结果显示，CRR高达94.5%，中位随访18个月，12个月的PFS率为89.6%，12个月的OS率为100%^[6]。

②联合CD20单抗

2025年，奥布替尼联合奥妥珠单抗及来那度胺三联方案在初治边缘区淋巴瘤（MZL）中的初步展现出良好的疗效和安全性^[7]。此外，奥布替尼联合CD20单抗的其他研究也显示出对MZL患者的生存获益^[8-9]。

③联合PD-1/PD-L1抑制剂

奥布替尼联合PD-1单抗一线治疗PCNSL的前瞻性临床研究也正在进行当中。

总之，奥布替尼作为新一代 BTK 抑制剂，在血液肿瘤联合治疗的前沿探索中取得丰富成果，覆盖套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤等多种类型。