CCMTV临床频道 - 荟萃名家聚焦临床

ASH晴报丨双路破茧，逆纤新生：罗伐昔替尼联合疗法引领骨髓纤维化治疗新格局

CCMTV血液频道 3115次浏览

2025-12-03

骨髓纤维化（MF）作为经典的骨髓增殖性肿瘤，长期管理面临疗效有限、耐药频发、生活质量下降及预后不良、贫血等不良反应高发等多重挑战。罗伐昔替尼作为一种新型口服Janus激酶（JAK）与Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（ROCK）双通路抑制剂，凭借其独特的作用机制，已在单药治疗中展现出快速缩脾、深度缓解症状及优异的生存获益^1,2，同时在联合治疗中展现出卓越的协同潜力。

在2025年第67届美国血液学会（ASH）年会中，两项罗伐昔替尼分别联合溴结构域和超末端结构域蛋白（BET）抑制剂TQB3617与B细胞淋巴瘤（BCL）-2抑制剂TQB3909的临床研究重磅发布，为JAK抑制剂初治与难治耐药MF患者开辟了精准、高效的治疗新路径。

珠联璧合，深度缓解

罗伐昔替尼联合TQB3617治疗JAK抑制剂初治患者，24周SVR35率高达91.7%³

● 研究背景

罗伐昔替尼已在MF患者中显示出显著的临床获益（NCT04339400/NCT05020652）。TQB3617是一种口服小分子BET抑制剂，单药治疗在淋巴瘤或MF患者中表现出良好耐受性和潜力。此研究旨在评估罗伐昔替尼联合TQB3617治疗MF患者的安全性与有效性。

● 研究方法

这项Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT06122831）纳入了≥18岁、动态国际预后积分系统（DIPSS）评分为中危或高危且伴有脾肿大的原发性和继发性MF患者。

● Ⅰb期：采用“3+3”剂量递增设计，确定联合用药的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。

● Ⅱ期：包含三个队列。队列1：JAK抑制剂初治患者接受罗伐昔替尼+TQB3617联合治疗；队列2：JAK抑制剂反应不佳患者接受罗伐昔替尼+TQB3617联合治疗；队列3：JAK抑制剂反应不佳患者接受TQB3617单药治疗。

主要终点包括RP2D（Ⅰb期）和第24周时脾脏体积较基线缩小≥35%（SVR35）率（Ⅱ期）（图1）。

图1.Ⅰb/Ⅱ期研究设计

● 研究结果

共51例患者入组（Ⅰb期12例，Ⅱ期39例），其中，36名患者对JAK抑制剂治疗反应不佳，15名为JAK抑制剂初治患者。患者中位年龄58岁，45.1%为女性。74.5%为原发性MF，31.37%为DIPSS中危-2，9.80%为高危，70.6%伴JAK2 V617F突变，23.53%伴CALR突变，3.92%伴MPL W515L/K突变，43.1%伴高危突变。中位脾脏体积1351 cm³；骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF-TSS）中位评分为15分。

在Ⅰb期，未出现剂量限制性毒性（DLT）。确定RP2D为：罗伐昔替尼10 mg每日两次（bid，连续给药）联合TQB3617 0.1 mg 每日一次（qd，用药14天/停药7天）。治疗6周后，可根据实验室检查结果将罗伐昔替尼剂量提升至15 mg bid。第24周时，50%的患者达到SVR35，67%达到总症状评分改善≥50%（TSS50）。11例患者的平均血红蛋白水平从114 g/L升至130 g/L。40%的患者JAK2 V617F等位基因负荷下降，45%的患者骨髓纤维化分级得到改善（图2）。

在Ⅱ期，第24周时，JAK抑制剂初治患者中，91.67%达到SVR35，45.45%达到TSS50（图2）；JAK抑制剂反应不佳患者中，25%达到SVR35，100%的患者达到TSS50。

图2.Ⅰb/Ⅱ期研究疗效

在安全性方面，92.2%的患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），最常见包括血小板减少（56.9%）、贫血（25.5%）、淋巴细胞减少（15.7%）等。29.4%的患者发生≥3级TRAEs，主要为血小板减少（13.7%）和贫血（5.9%）。无治疗相关死亡事件，TRAEs通常可控。

● 研究结论

罗伐昔替尼联合TQB3617在JAK抑制剂初治或对JAK抑制剂治疗反应不佳的MF患者中总体安全性良好，耐受性可控，并显示出临床活性。该方案可能为此类MF患者提供一种新的治疗选择。目前正在计划对JAK抑制剂治疗反应不佳的MF患者进行一项Ⅲ期研究。

淬砺致臻，贫血改善

罗伐昔替尼较芦可替尼联合TQB3909，SVR35率提升超过三倍，且血液学获益明显⁴

● 研究背景

在MF患者的肿瘤细胞中观察到BCL-2和BCL-XL过表达。JAK抑制剂通过抑制BCL-XL和MCL-1转录降低其蛋白水平，而BCL-2抑制剂可直接抑制BCL-2/BCL-XL功能。理论上，将两者联合使用，可以更有效地诱导癌细胞凋亡，并恢复对JAK抑制剂的敏感性。TQB3909是一种正在研发中的新型BCL-2抑制剂。本项Ⅰb/Ⅱ期临床研究旨在探索TQB3909与两种JAK抑制剂（芦可替尼和罗伐昔替尼）联合治疗MF患者的安全性、合适剂量及初步疗效。

● 研究方法

这是一项在中国5个中心进行的多中心、开放标签、Ⅰb/Ⅱ期试验（NCT06245941）。入组患者为≥18岁，DIPSS中危-1及以上风险的MF患者，包括JAK抑制剂初治和对芦可替尼耐药，且伴有脾肿大（左肋缘下≥5 cm或脾体积≥450 cm³）的MF患者。患者根据研究者的判断接受芦可替尼或罗伐昔替尼联合TQB3909治疗。研究采用剂量递增设计，以寻找TQB3909与罗伐昔替尼联合使用时的最佳剂量。研究目前正处于剂量递增阶段。本报告总结了研究期间脾脏大小的缩小（通过脾脏长度或影像学评估）、总症状评分（TSS）的降低、血红蛋白（HB）和血小板（PLT）的动态变化以及不良事件（AEs）（图3）。

图3.多中心、Ⅰb/Ⅱ期试验研究设计

● 研究结果

共入组16例患者（11例PMF），81.3%伴JAK2突变，43.8%为DIPSS中危-1，50.0%为中危-2，6.3%为高危。31.3%为JAK抑制剂初治，68.8%对芦可替尼单药治疗耐药。在芦可替尼队列（n=7）中，TQB3909的给药剂量为100 mg（n=2）、200 mg（n=2）和300 mg（n=3）qd。在罗伐昔替尼队列（n=9）中，TQB3909固定为200 mg qd。

疗效方面，在11例可评估患者中，高达81.8%的患者脾脏出现缩小，其中54.5%的患者脾脏缩小幅度大于20%。特别值得注意的是，在罗伐昔替尼联合TQB3909的队列中，效果更为突出，66.7%的患者达到SVR35，高于芦可替尼联合组的20%（图4），提示罗伐昔替尼联合TQB3909可能更具优势。100%（12/12）的可评估患者均实现症状减轻，75.0%的患者达到TSS50。

图4.多中心、Ⅰb/Ⅱ期试验SVR35率

血液学方面，50.0%的患者血红蛋白水平提高（较基线增加≥15 g/L），其中芦可替尼队列为42.9%（3/7），罗伐昔替尼队列为55.6%（5/9）（图5）。与芦可替尼队列相比，罗伐昔替尼队列的血小板和血红蛋白水平显示出更有利的动态变化。罗伐昔替尼队列维持了更高的血小板（中位最低值为150 x10⁹/L）和血红蛋白水平（最低值94 g/L，并持续恢复），而芦可替尼队列的最低值较低。

图5.多中心、Ⅰb/Ⅱ期试验贫血改善情况

安全性方面，在芦可替尼队列中，1例患者（14.3%）因芦可替尼停药综合征提前中止治疗，1例患者因3级隐球菌感染中止，另1例因3级淋巴细胞减少症中止。在罗伐昔替尼10 mg bid剂量下，1例患者出现4级血小板减少症DLT。后续在该剂量水平纳入的4例患者未再出现DLT。罗伐昔替尼15 mg队列（n=3）报告了1例4级血小板减少症DLT。71.4%报告了≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs），最常见的≥3级TEAEs包括淋巴细胞减少症（35.7%）、贫血（28.6%）、血小板减少症（14.3%）和腹泻（14.3%）。

● 研究结论

TQB3909联合JAK抑制剂在MF患者中显示出有意义的临床活性，尤其是与罗伐昔替尼联合时，显示出脾脏缩小、症状改善和潜在的贫血获益。

总结

罗伐昔替尼凭借其独特的JAK/ROCK双通路抑制机制，不仅单药在缩脾、改善症状及逆转纤维化方面表现卓越，更在联合治疗中展现出强大的协同增效潜力。本届ASH年会发布的两项关键研究进一步证实：无论是联合BET抑制剂TQB3617，还是联合BCL-2抑制剂TQB3909，罗伐昔替尼均能显著提升SVR35率、改善贫血及症状负担，且安全性可控。这些数据不仅巩固了罗伐昔替尼在MF治疗中的重要地位，更标志着其正引领MF治疗步入“精准联合、深度缓解”的新时代，为不同病程阶段的患者带来了更为广阔的治疗前景与生存希望。

-END-

参考文献

1. Dai J, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2025 Feb 10;95(1):31.

2. Xu zf, et al. Blood (2023) 142 (Supplement 1): 1829.

3. Chang ck, et al. 2025 ASH. abs25-8178.

4. Huang J, et al. 2025 ASH. abs25-9315.

发送