图片展示了乳腺癌骨转移的影像学表现与常见临床症状。左侧影像显示椎体骨质破坏后严重变形，向后挤压导致椎管狭窄及脊髓受压；中间影像呈现左侧股骨明显溶骨性破坏，患者伴有剧烈疼痛及左下肢活动受限，需卧床且生活质量极差；右侧影像中，椎体与骨盆区域溶骨性转移显著，骨皮质轮廓模糊，并伴有软组织侵犯及肿块形成，导致患者疼痛、腰背部活动严重受限，翻身、坐起困难，生活质量受到严重影响。所以，骨转移作为乳腺癌的常见转移部位，其引发的骨骼并发症会显著降低患者的生活质量。

乳腺癌骨转移好发于椎体、骨盆等血供丰富、毛细血管网密集的部位，利于肿瘤细胞滞留并增殖形成转移灶。在转移灶形成过程中，肿瘤细胞释放的因子可刺激成骨细胞过量分泌RANKL。RANKL通过激活破骨细胞，导致骨质破坏加剧，进而促进骨转移灶的增殖。因此，成骨与破骨活动的失衡，以及RANKL与其受体的结合，是驱动骨转移发生与发展的重要机制。

针对骨转移，既往主要采用双膦酸盐类药物（如唑来膦酸、帕米磷酸二钠）进行治疗。其作用机制为作用于破骨细胞，抑制相关信号通路，诱导破骨细胞凋亡，从而减少骨破坏。新型骨改良药物地舒单抗通过靶向结合RANKL，阻止其与破骨细胞表面配体结合，从而抑制破骨细胞的形成与功能，达到预防骨相关事件、治疗高钙血症及缓解骨转移所致骨痛的目的。该药推荐用法为120毫克，每4周皮下注射一次。因此，在乳腺癌骨转移的综合治疗中，除依据分子分型进行系统性治疗外，联合骨改良药物亦是重要的治疗策略。根据CSCO BC指南，地舒单抗、唑来膦酸与伊班膦酸被列为骨改良药物的一级推荐。其中，地舒单抗因采用皮下给药方式更为便捷，且不良反应相对较轻，已成为乳腺癌骨转移临床实践中的常用治疗选择。

骨改良药物的临床应用始于20世纪80年代，双膦酸盐最初用于治疗高钙血症，随后逐步拓展至实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤的治疗。药物迭代从早期的帕米磷酸二钠，逐步发展为唑来膦酸、伊班磷酸等。2010年后，基于大规模临床研究证据，新型RANKL抑制剂地舒单抗在实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤中显示出明确疗效，并相继获得FDA批准用于预防上述疾病的骨相关事件。我国于2020年批准地舒单抗应用于实体瘤骨转移，并于2024年将其纳入医保目录。目前，该药物已在临床实践中广泛应用。

骨改良药物的临床研究设计主要从疗效、安全性与便利性三个维度进行设计。

• 疗效方面：关键评估指标包括影像学评估CT骨窗（依据RECIST标准判断溶骨性病变的修复情况）、临床症状改善（如疼痛减轻与活动能力提升）以及骨相关事件（SREs，包括病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗与骨手术）的发生延迟或频率降低；此外，I型胶原交联C/N末端肽（CTx/NTx）、碱性磷酸酶等特异性生物标志物也可作为疗效参考。

• 安全性方面：需重点关注肾损伤与下颌骨坏死等不良反应。

• 便利性方面：相较于需静脉给药的双膦酸盐，地舒单抗采用的皮下注射更具优势。

需要指出的是，尽管骨放疗与骨手术属于治疗手段，但SREs的发生往往导致患者抗肿瘤治疗中断，并严重影响生活质量，因此预防SREs是骨转移综合管理的重要目标。

在生理状态下，人体骨骼的骨吸收与骨重建维持着动态平衡。骨转移则打破这一平衡，导致成骨与溶骨标志物水平显著升高。骨特异性碱性磷酸酶是成骨标志物，其在常规生化检查中的异常升高常提示骨转移可能。而代表溶骨活性的核心指标是CTx/NTx，作为破骨细胞降解骨骼中成熟I型胶原的直接产物，它能灵敏、特异地反映破骨细胞骨吸收活性。其特异性源于仅由骨骼中的I型胶原降解产生，不受其他组织或饮食因素干扰。CTx/NTx可经血液或尿液检测，其中尿液检测更具无创与便捷的优势。

（一）136 研究：地舒单抗优于传统双膦酸盐

地舒单抗在肿瘤骨转移治疗中的关键III期临床研究，分别为244研究、136研究及103研究。其中244研究纳入人群涵盖肺癌、乳腺癌、前列腺癌以外的其他实体瘤患者及多发性骨髓瘤患者。研究136与103分别聚焦于乳腺癌与前列腺癌的骨转移，这两种正是临床实践中骨转移发生率最高的瘤种。

136研究纳入标准的包括：确诊乳腺癌骨转移、器官功能充分、血钙水平在2.0-2.9mmol/L范围内，肌酐清除率≥30mL/min；且排除既往使用过双膦酸盐的患者。该研究共纳入超过2000例患者，以1:1比例随机分配，对比地舒单抗与第三代双膦酸盐类药物唑来膦酸。主要研究终点为至首次发生SRE的时间，设计为非劣效性检验；次要终点同样为至首次SRE的时间，但采用优效性检验进行评价。其他次要终点包括至首次及随后发生SRE的时间。此外，研究还设置了探索性终点，即治疗第13周时尿CTx/NTx水平较基线的变化百分比。基线特征涵盖年龄、ECOG状态、骨转移情况、既往SREs史、抗肿瘤治疗史及激素受体状态。两组患者中位年龄均在56-57岁左右，激素受体阳性患者占比分别为71%和72%，与临床实践中激素受体阳性乳腺癌患者更易发生骨转移的特点相符。

研究结果显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗显著延长了至首次发生SRE的时间。截至研究终点，唑来膦酸组中位至首次SRE时间为26.4个月，而地舒单抗组尚未达到。此外，地舒单抗组每年每例患者SRE累计发生次数为0.45次，低于唑来膦酸组的0.58次。

综上，地舒单抗较唑来膦酸可显著推迟首次骨相关事件发生时间，并减少病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件的发生频次。这两个治疗组患者的总生存期及疾病进展时间无显著差异。

该研究重点评估的不良事件包括严重感染性事件、新发性原发恶性肿瘤、下颌骨坏死、急性期反应（如发热、骨痛），以及血肌酐升高、肾功能衰竭、≥3级肾损伤相关不良事件等。数据显示，唑来膦酸组更易出现发热、骨痛、关节痛、肾衰竭及高钙血症；地舒单抗组以牙痛、低钙血症较为常见。值得注意的是，各类与肾毒性相关的不良事件，在唑来膦酸组的发生率更高。

基于136研究结果，地舒单抗在延缓或预防乳腺癌骨转移患者SRE方面优于唑来膦酸，且总体耐受性良好。其皮下给药方式便捷，无需常规肾功能监测，为患者提供了重要的治疗选择。该研究结果于2010年发表于《Journal of Clinical Oncology》，基于系列临床研究结果，地舒单抗获批准用于实体瘤骨转移适应症，目前在临床中应用广泛。

（二）真实世界研究：高危患者需联合手术干预

一项国外真实世界研究对地舒单抗的临床应用情况进行了评估。该研究纳入2012-2020年新诊断为实体瘤骨转移、年龄≥18岁的247例女性患者（中位年龄65岁，中位随访时间13个月），在开始地舒单抗治疗后开展观察性分析。研究重点评估指标包括骨相关事件（SRE）的发生率、需手术干预的比例，并对发生SRE患者的脊柱不稳定肿瘤评分及四肢Mirels评分进行了比较分析。纳入的患者中原发肿瘤类型以肺癌（28.7%）和乳腺癌（12.5%）为主。研究期间，共19例患者发生SRE，其中14例接受了手术干预。手术患者中，5例因脊柱或硬膜下病变接受治疗，9例因四肢病变需行手术治疗。

分析显示，发生SRE的患者在脊柱不稳定肿瘤评分方面显著高于未发生SRE的患者，四肢Mirels评分的平均值（10.7分）亦显著高于未发生SRE的患者（8分），这两种差异均具有统计学意义。这提示，脊柱与四肢骨骼结构不稳定性的加剧，是导致SRE发生的重要危险因素。

本研究结论表明，在接受地舒单抗治疗的骨转移患者中，脊柱不稳定肿瘤评分或四肢Mirels评分较高的患者更易发生SRE。因此，对骨转移患者进行规范的地舒单抗治疗管理至关重要，对于脊柱和四肢不稳定性评分较高的患者，应考虑早期手术干预以预防骨相关事件的发生。

（三）新选择登场：生物类似药MW032实现等效验证

在国内地舒单抗广泛应用的背景下，其生物类似药的研发也在积极推进。由江泽飞教授与张少华教授牵头的一项前瞻性随机对照研究，旨在比较地舒单抗与其生物类似药MW032的疗效与安全性。该研究入组标准与136研究基本一致，排除既往曾使用地舒单抗，或入组前3个月内接受过双膦酸盐治疗的患者，符合条件者被随机分配至地舒单抗组或MW032组。研究主要终点设定为自基线至第13周时，尿N-末端肽/肌酐比值（uNTx/uCr）转换后的百分比变化。次要终点则包括相关指标变化、SRE发生率及安全性指标。

基线数据显示，乳腺癌患者占比为47.2%。主要研究终点分析表明，从基线至第13周，生物类似药MW032与地舒单抗在uNTx/uCr的变化方面达到等效性标准。此外，地舒单抗组与MW032组在给药后的第5、13、25、37及53周，uNTx/uCr及碱性磷酸酶的平均值变化趋势高度一致。在安全性方面，MW032组报告1例下颌骨坏死事件。两组在肾功能损伤及血肌酐升高发生率方面均无显著差异，整体安全性特征相似。

本研究结果表明，生物类似药MW032与地舒单抗在疗效、药代动力学及安全性特征上均表现出高度相似性，符合生物等效性要求。地舒单抗生物类似药的上市，有助于提升药物的临床可及性，减轻晚期肿瘤患者的经济负担，使更多患者能够从规范的骨改良治疗中获益。

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