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非小细胞肺癌治疗新格局：KRAS G12C与G12D抑制剂的探索与突破

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2025-11-04

导语

在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗进程中，KRAS G12C突变长期被视为“不可成药”的靶点，患者缺乏有效的靶向治疗选择，预后不佳。近年来，随着KRAS G12C抑制剂的陆续获批并应用于临床，KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的治疗策略正式迈入靶向治疗新阶段。

一、KRAS突变的流行病学与临床意义

KRAS是NSCLC中关键致癌驱动基因之一，具有高度异质性，其突变会导致下游信号通路持续激活，进而促使肿瘤细胞异常增殖。在众多KRAS突变亚型中，G12C最为常见。不同地区NSCLC患者的KRAS突变流行病学特征存在差异，美国一项针对7069例晚期NSCLC患者的测序数据显示，KRAS G12C突变阳性者占10.5%^[1]。而中国KRAS突变NSCLC的流行病特征与西方人群不同，KRAS突变在NSCLC中的发生率为11.4%–12.1%，其中G12C亚型占29.6%^[2-3]。

KRAS G12C突变患者预后较差，研究表明与KRAS野生型肿瘤相比，KRAS G12C突变患者的总生存期（OS）显著缩短（HR=1.42，95%CI：1.10–1.84，p=0.007）^[4]。因此，如何提升KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效与生存质量仍是临床实践中亟待解决的问题。

二、KRAS G12C抑制剂的发展历程义

随着药物不断取得突破，KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib率先突破成药难题，在KRAS G12C突变晚期NSCLC后线治疗中崭露头角，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，开启了KRAS G12C突变NSCLC患者的靶向治疗探索之路。2024年8月，中国国家药监局（NMPA）批准了首个国产KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，标志着我国在该领域靶向药物研发与应用的重要进展。

2021年，基于CodeBreaK 100试验结果，FDA根加速批准Sotorasib用于至少一线治疗后进展的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者。然而，其Ⅲ期CodeBreak 200研究，虽显示Sotorasib相比多西他赛可延长中位PFS（5.6个月 vs 4.5个月，HR=0.66，p=0.0017），却未能证实总生存获益^[5]，导致其FDA完全批准受阻。

我国自主研发的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞在Sotorasib基础上进行了结构优化。氟泽雷塞采用骨架跃迁策略进行母核设计，并将哌嗪环进一步闭环固定，形成刚性骨架。该结构有助于增强细胞膜通透性、提高药物选择性，并在酸性条件下保持更好的化学稳定性。

这一创造结构设计使氟泽雷塞在疗效和安全性方面表现优异。其单药治疗经治患者的客观缓解率（ORR）达 49.1%，中位PFS达9.7个月^[6]，数值上优于Sotorasib和Adagrasib，实现了该靶点治疗领域的重要突破，展现出良好的临床应用前景。

图1 氟泽雷塞的Ⅱ期关键临床研究设计及由 IRRC 评估的确认 ORR^[6]

目前获批的KRAS G12C抑制剂主要用于二线及后线治疗。考虑到在肿瘤负荷较低、免疫微环境更有利的治疗阶段介入可能带来更好疗效，当前的研究重点正逐渐从后线治疗转向一线治疗的探索。

三、一线治疗策略的联合探索

将KRAS G12C抑制剂拓展至一线治疗，其核心策略在包括与免疫治疗、化疗及EGFR抑制剂等药物的联合应用。

（1）联合免疫检查点抑制剂（ICI）

KRAS抑制可能增强抗肿瘤免疫反应，因此KRAS G12C抑制剂与ICI联合具有潜在协同效应[7]。KRYSTAL-7研究显示，Adagrasib联合帕博利珠单抗在PD-L1≥50%的患者中ORR达59%，中位PFS为27.7个月^[8]，优于帕博利珠单抗单药^[9]。然而，联合方案毒性较高，在KRYSTAL-7试验的149例患者中，68%的患者报告了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）,16%患者出现≥3级治疗相关AST/ALT升高^[8]。

（2）联合化疗及抗血管生成治疗

Sotorasib联合卡铂和培美曲塞在KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的一线治疗中，ORR为65%，中位PFS为10.8个月^[9]。另一项Sotorasib联合贝伐珠单抗及化疗一线治疗的II期研究显示，ORR为62%，中位PFS为9.0个月^[10]。不过，该联合方案的机制协同性尚不明确，疗效可能更多源于药物叠加效应。

（3）联合EGFR抑制剂

KROCUS研究（NCT05756153）评估了氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的疗效。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）更新数据显示，ORR达80%，疾病控制率（DCR）为100%，中位PFS为12.5个月，且≥3级TRAEs发生率仅为14.9%，进一步证实了氟泽雷塞与西妥昔单抗联合方案在晚期NSCLC一线治疗中的显著疗效和良好安全性^[11]。

图2 KROCUS研究设计^[11]

图3 KROCUS研究，PFS和DoR分析^[11]

图4 KROCUS研究，安全性结果^[11]

（4）其他联合策略

SHP2是介导多条受体酪氨酸激酶（RTK）信号传导至RAS的关键磷酸酶，SHP2抑制剂可阻断KRAS G12C抑制剂耐药模型中RAS通路的负反馈激活。此外，抑制FAK通路可以增强KRAS G12C抑制剂的抗肿瘤效果，并可能逆转或延迟耐药性的发生。目前，KRAS G12C抑制剂联合SHP2或FAK抑制剂等通路靶点的研究仍在探索中，但由于相关抑制剂尚未单独获批，其临床应用仍需更多证据支持^[12]。

综上所述，未来KRAS G12C突变NSCLC的一线治疗策略，可能依据PD-L1表达水平及患者体能状态进行分层：PD-L1高表达且体能状况良好者可能适用联合免疫治疗；而PD-L1低表达或体能状况较差者，则可能更适合联合EGFR抑制剂等方案。

四、KRAS G12D抑制剂的突破

当G12C的研究逐渐走向成熟，研究者把目光投向更常见也更难靶向的KRAS G12D突变。G12D突变将甘氨酸替换为含羧酸基的天冬氨酸，后者反应活性低且在蛋白暴露区域丰度高，使得传统共价抑制剂设计策略难以奏效。近年来，随着对KRAS生物学机制理解的深入及新型药物技术的突破，针对KRAS G12D的治疗策略也取得了显著进展。目前，多种创新技术策略正并行推进。目前多种非共价研发策略布局，包括特异性靶向KRAS G12D激活态（ON）、特异性靶向KRAS G12D失活态（OFF）、靶向ON/OFF状态的双抑制剂等。

GFH375作为一种口服G12D（ON/OFF）双抑制剂，通过非共价结合阻断KRAS G12D蛋白与下游效应蛋白的相互作用，从而抑制肿瘤增殖。2025年世界肺癌大会（WCLC）公布的数据显示，在28例NSCLC患者中，中位随访4.5个月，26例可评估患者的ORR为57.7%，DCR为88.5%；其中600 mg QD剂量组ORR达68.8%，DCR为93.8%^[13]，显示出良好的抗肿瘤活性，为G12D突变患者带来新的希望。

总结与展望

KRAS G12C抑制剂的成功研发与临床应用，彻底改变了NSCLC的治疗格局。从二线到一线的推进，联合策略的不断优化，为患者提供了更为精准和有效的治疗选择。与此同时，G12D抑制剂的突破进一步拓展了KRAS靶向治疗的边界。未来，随着更多临床数据的积累和新型药物的研发，KRAS突变NSCLC的治疗将迈向更加个体化和多样化的新阶段。

参考文献

[1] Spira AI, et al. A retrospective observational study of the natural history of advanced non-small-cell lung cancer in patients with KRAS p.G12C mutated or wild-type disease. Lung Cancer. 2021 Sep;159:1-9.

[2] Liu SY, et al. Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients. Biomark Res. 2020 Jun 25;8:22.

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[4] Wankhede D, et al. Prognostic Role of KRAS G12C Mutation in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diagnostics (Basel). 2023 Sep 25;13(19):3043.

[5] Dy GK, et al. Long-Term Outcomes and Molecular Correlates of Sotorasib Efficacy in Patients With Pretreated KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: 2-Year Analysis of CodeBreaK 100. J Clin Oncol. 2023 Jun 20;41(18):3311-3317.

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[7] He D, et al. Immune status and combined immunotherapy progression in Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS)-mutant tumors. Chin J Cancer Res. 2024 Aug 30;36(4):421-441.

[8] Garassino MC, et al. First-line adagrasib (ADA) with pembrolizumab (PEMBRO) in patients (pts) with advanced/metastatic KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) and PD-L1 ≥50% from the phase II portion of KRYSTAL-7. European Lung Cancer Congress 2025, Abstract 5MO.

[9] Reck M, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50. J Clin Oncol. 2021 Jul 20;39(21):2339-2349.

[10]C.K. Lee, et al. Primary Endpoint Results from SHERLOCK: a Phase 2 trial of Sotorasib, Bevacizumab and Chemotherapy in Advanced KRAS G12C NSCLC. 2025 WCLC, Abstract OA03.04.

[11] Majem Tarruella M, et al. First-line (1L) fulzerasib + cetuximab in KRAS G12Cm advanced NSCLC: updated efficacy and safety from KROCUS study. European Lung Cancer Congress 2025, Abstract LBA1.

[12] Zhao J,et al. Updated safety and efficacy data of combined KRAS G12C inhibitor (glecirasib, JAB-21822) and SHP2 inhibitor (JAB-3312) in patients with KRAS p.G12C mutated solid tumors.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 3008)

[13] Z. Li, et al. Efficacy and Safety of GFH375 in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients with KRAS G12D Mutation. 2025 WCLC Abstract MA02.07.

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