乳腺癌骨转移具有发病率高、并发症危害大的特点，严重影响患者的生活质量。其背后的病理生理机制是什么？

乳腺癌具有较高的发病率和死亡率，严重影响女性健康。据统计，2018年全球确诊乳腺癌超过210万例，死亡约63万例^5,6。随着治疗手段的不断进步，晚期乳腺癌患者生存期显著延长，疾病管理模式也逐渐转向慢病化管理⁷。在此背景下，骨转移作为最常见的远处转移形式，约占所有转移性乳腺癌患者的65%至75%⁵，其规范化管理对于改善患者预后、维持长期生活质量具有日益重要的临床意义。

在临床表现上，乳腺癌骨转移病灶多集中于脊椎、骨盆等承重部位，以溶骨性破坏为主要特征，少数表现为溶骨与成骨混合性病变。这些转移灶及其引发的SREs，包括骨痛、病理性骨折、高钙血症和脊髓压迫等，不仅严重损害患者的躯体功能，更对患者生活质量造成极大影响^３。

乳腺癌骨转移的高发病率与其独特的病理生理机制密切相关。该过程本质上是一个由肿瘤细胞与骨骼微环境相互影响的多步骤过程。具体而言，成骨细胞持续分泌的趋化因子CXCL12与其受体CXCR4结合，引导肿瘤细胞向骨组织定向迁移与定植。定植后的肿瘤细胞通过分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）、白细胞介素（ILs）等多种因子，激活破骨细胞。进而刺激成骨细胞/基质细胞表达核因子-κB受体活化因子配体（RANKL），RANKL与其受体核因子-κB受体活化因子受体（RANK）结合后，促进破骨细胞的成熟和活化，破坏骨骼稳态。活化的破骨细胞进而释放大量生长因子，进一步刺激肿瘤细胞增殖，并促进分泌更多破骨细胞激活因子。从而形成一个恶性循环，使得转移灶在骨骼中不断生长和破坏⁸。

当乳腺癌出现骨转移时，治疗需统筹全身系统性疾病控制与局部骨并发症管理。您如何把握 “全身治疗”与“骨改良药物”之间的策略协同？

《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2025》表明，乳腺癌骨转移治疗的主要目标是预防和治疗骨相关事件，缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量，控制肿瘤进展，延长生存⁹。治疗策略上以“全身治疗”为主，内分泌治疗、化疗、抗HER-2药物治疗是基本治疗方式。同时，PARP抑制剂、抗体偶联药物（ADC）、CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR通路抑制剂等新型靶向治疗以及免疫治疗，为特定类型患者提供更多选择⁴。

与此同时，骨改良药物配合全身治疗，与手术、放疗等局部治疗手段相结合，共同为患者带来最大的生存获益与最佳的生活质量¹⁰。临床共识强烈推荐，一旦确诊乳腺癌骨转移且预期生存期≥3个月，就应及时给予骨改良药物治疗⁴。即无论患者是否有症状，均建议尽早启动骨改良药物治疗。目前常用的骨改良药物主要包括地舒单抗和双膦酸盐。其中地舒单抗主要通过靶向结合RANKL，阻断RANKL/RANK信号通路，从而打破肿瘤骨转移恶性循环。而双膦酸盐则主要通过阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收，抑制骨破坏⁴。

另外，局部治疗与支持治疗是重要补充。手术和放疗能有效处理局部病灶，而完善的疼痛管理与支持治疗直接关系到患者的生活质量。

总的来说，在临床决策中，我们强调全身治疗与骨改良药物的早期同步与全程协同。具体方案需充分考虑患者分子分型、肿瘤负荷、症状及既往治疗史等因素，实施个体化治疗。例如激素受体阳性、进展相对缓慢、非内分泌原发耐药的患者应优先考虑内分泌治疗；激素受体阴性、术后无病间期短或合并内脏转移的患者应优先考虑化疗；HER-2阳性乳腺癌患者则必须联合抗HER-2靶向治疗⁴。通过这种多维度、个体化的综合策略，在控制全身病情的同时，最大程度保护骨骼健康，为患者争取最佳预后。

以地舒单抗为代表的骨靶向药物在乳腺癌骨转移治疗中的核心机制以及优势是什么？如何规范化应用？

在乳腺癌骨转移过程中，肿瘤细胞通过分泌多种细胞因子破坏骨骼微环境稳态，导致RANKL/骨保护素（OPG）比例失衡，进而过度激活破骨细胞，形成“骨破坏-肿瘤生长”的恶性循环³。地舒单抗作为全人源抗RANKL单克隆抗体，其核心机制在于精准靶向RANKL/RANK信号通路。通过高特异性结合RANKL，阻断其与破骨细胞表面RANK受体的结合，进而抑制破骨细胞的分化、功能和存活，打破该恶性循环，抑制过度骨吸收，减少骨破坏³。这一作用不仅预防和延缓病理性骨折、脊髓压迫等SREs的发生，更通过稳定骨骼微环境，间接抑制肿瘤生长³。此外，RANKL/RANK通路还参与调控BRCA1基因突变的人乳腺祖细胞扩增，这也为地舒单抗在该人群中的潜在应用价值提供了理论依据³。

相较于传统的双膦酸盐药物，地舒单抗作用靶点更上游，能更直接地阻断RANKL/RANK通路，标本兼治，在延迟或降低实体瘤骨转移患者的SREs方面疗效更优。同时延缓病理性骨折、骨手术和/或骨放疗及脊髓压迫等并发症的发生时间，为患者带来更好的生活质量获益^11-13。在安全性方面，地舒单抗不经肾脏代谢，故不增加患者的肾功能损伤风险，因此对于合并肾功能不全或需联合使用肾毒性药物的患者而言，是更为安全的选择¹⁴。此外，双膦酸盐类药物通常需静脉输注，往往需要住院或留观处理；而地舒单抗采用皮下注射给药，无需住院即可完成给药，其在用药便捷性和患者长期依从性方面更具优势⁵。

在临床规范化应用方面，地舒单抗推荐剂量为120mg，每4周皮下注射一次。治疗期间需常规监测血钙、磷、肾功能等指标，及时补充钙剂和维生素D，以预防低钙血症的发生。此外，治疗前应进行口腔评估，避免在治疗期间进行有创口腔操作³。

总的来说，乳腺癌骨转移全身治疗包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗及骨改良药物治疗。选择治疗方案时应关注药物疗效，尽量规避药物的不良反应，根据患者的具体情况，在遵循指南的基础上，给予个体化治疗。

1. Bray, F, Laversanne, M, Sung, H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2024, 74(3): 229–263.

2. Jakob A, Zahn MO, Nusch A, et al. Real-world patient-reported outcomes of breast cancer or prostate cancer patients receiving antiresorptive therapy for bone metastases: Final results of the PROBone registry study. J Bone Oncol, 2022, 33: 100420.

3. 孙展已,滕旭.乳腺癌骨转移药物治疗研究进展. 疑难病杂志, 2025, 24(04): 503-507+512.

4. 郭卫. 乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识. 中国肿瘤临床, 2022, 49(13): 660-669.

5. Harbeck N, Penault-Llorca F, Cortes J, et al. Breast cancer. Breast cancer, Nat Rev Dis Primers, 2019, 5(1): 66.

6. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2): 115-132.

7. Courtinard C, Gourgou S, Jacot W, et al. Association between progression-free survival and overall survival in women receiving first-line treatment for metastatic breast cancer: evidence from the ESME real-world database. BMC Med. 2023, 21(1): 87.

8. Clézardin P. Therapeutic targets for bone metastases in breast cancer. Breast Cancer Res. 2011,  13(2): 207.

9. 中国临床肿瘤学会. CSCO乳腺癌诊疗指南(2025).

10. 刘沫含,周星彤,孙强.乳腺癌骨转移研究进展——从基础到临床. 协和医学杂志, 2023,14(03): 638-645.

11. Tae, Jong Hyun, and In Ho Chang. Investigative and Clinical Urology 64.3 (2023): 219.

12. Baron R, Ferrari S, Russell RG. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects. Bone. 2011, 48(4): 677-692.

13. Roudier MP, Morrissey C, True LD, et al. Histopathological assessment of prostate cancer bone osteoblastic metastases. J Urol. 2008, 180(3): 1154-1160.

14. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）.中国癌症杂志. 2023 ,33 (12):1092-1187.

15. Saad F, Carles J, Gillessen S, et al. Radium-223 and concomitant therapies in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: an international, early access, open-label, single-arm phase 3b trial. Lancet Oncol. 2016, 17(9):,1306-1316.