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中肿方文峰教授团队肺癌EGFR少见/罕见突变系列研究再添硕果

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2025-10-13

导语

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是晚期EGFR敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗。然而携带罕见EGFR突变的晚期NSCLC患者能否从EGFR-TKI治疗中获益尚不明确^[1]。针对这一临床痛点，中山大学肿瘤防治中心方文峰教授团队通过分析NSCLC人群的高通量测序（NGS）数据，系统揭示了EGFR少见/罕见突变的分子特征，并评估其对不同治疗方案的反应，研究成果均已在国际权威期刊发表^[2-5]。

近日，方文峰教授团队与世和基因合作，基于世和一号^®大Panel和百迈康^®NGS数据，整合体外功能实验、结构建模及多中心回顾性临床证据，深入揭示了EGFR L747X的分子特征及临床治疗疗效，相关研究成果已发表于ESMO Open（IF=8.3）^[6]，为肺癌EGFR少见/罕见突变系列研究再添硕果。

最新研究：EGFR L747X

研究背景

EGFR L747错义突变（统称L747X，包括L747P/S/V）的发生率极低，且在常规PCR检测中易误判为19号外显子缺失（19del）或野生型，其分子特征与最佳治疗策略仍需进一步研究阐明^[7-10]。

研究内容

研究基于医院检测的NSCLC NGS数据，系统分析了EGFR L747X突变在肺癌人群中的分布及分子特征。通过构建稳定表达EGFR L747P/S/V点突变的Ba/F3细胞系，评估其对不同EGFR-TKI的药物敏感性。同时利用结构建模预测EGFR L747X突变蛋白与TKI的结合亲和力。最后，整合多中心真实世界临床资料，回顾性分析EGFR L747X晚期NSCLC患者接受不同治疗方案的临床疗效。

研究结果

EGFR L747X肺癌人群突变图谱特征

L747X突变占0.4%（共68例，其中L747P 44例，L747S 21例，L747V 3例）。L747P通常作为单一突变存在，而L747S/V更常与经典EGFR突变（如L858R、19del、T790M）或其他罕见EGFR突变共存。常见共突变基因包括TP53、PIK3CA和RB1，分别占44.1%、13.2%、10.3%（图1）。

图1. EGFR L747X的共突变图谱

EGFR L747X阿法替尼获益最佳

体外细胞系的药敏实验显示，阿法替尼对EGFR L747X具有更高的敏感性，可完全抑制EGFR的磷酸化及其下游信号通路（图2A）。结构模型预测也显示，EGFR L747X与阿法替尼结合的亲和力最高，与经典敏感突变（L858R、19del）结合阿法替尼的亲和力相当，且均高于奥希替尼和厄洛替尼（图2B）。

研究回顾性比较了19例晚期EGFR L747X NSCLC患者接受不同治疗方案的疗效。结果显示，与接受一代或三代EGFR-TKI治疗的患者相比，接受阿法替尼的患者无进展生存期（PFS）显著更长（图2C）。即便排除合并EGFR敏感突变的混杂因素，阿法替尼的治疗优势依然显著。

图2. EGFR L747X对不同EGFR-TKI的体外实验及临床疗效

EGFR少见/罕见靶点系列研究

方文峰教授团队此前已通过系列研究全面揭示了EGFR E709-T710delinsX、G719X/E709X、L861Q及20ins等少见/罕见EGFR突变NSCLC的分子图谱（图3），深化了临床对这些少见EGFR突变肺癌的理解^[2-5]。

图3. EGFR E709-T710delinsX、G719X/E709X、L861Q、20ins突变图谱

同时，系列研究还结合临床治疗数据，探究了不同突变型肺癌的最佳靶向治疗方案，为后续此类EGFR罕见突变的个体化精准治疗提供了重要的参考依据（图4）。研究显示，阿法替尼可作为EGFR L747X、E709-T710delinsX、G719X/E709X和无脑转移L861Q患者的优选靶向方案之一。

图4. EGFR少见/罕见突变NSCLC患者的个体化治疗策略

系列研究汇总

结语

EGFR突变类型多样且复合突变多见，常规商业诊断PCR试剂盒存在较高的漏检风险。NGS因具有通量高、检测范围广的优势，可同时检测多种EGFR突变，在罕见和未知变异的检测方面具有显著优势，为临床制定精准治疗方案提供全面基因信息。因此，建议在条件允许下优先采用NGS检测，以确保精准分型并指导用药。

专家简介

方文峰教授

中山大学附属肿瘤医院

主任医师、教授、博士研究生导师

中山大学附属肿瘤医院国家重点实验室PI
国家高层次人才项目青年人才
广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才
广东省杰出青年医学人才
广州市珠江科技新星
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主委
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主委

黄逸华医生

中山大学孙逸仙纪念医院

孙逸仙纪念医院Ⅰ期临床研究中心医师、博士后

参考文献

1. Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. 2021;597(7878):732-737.

2. Huang Y, Xu C, Sun Y, et al. Rare EGFR E709-T710delinsX: Molecular characteristics and superior response to afatinib treatment in NSCLC patients. Lung Cancer. 2022;172:117-123.

3. Zhao S, Zhuang W, Han B, et al. Phase 1b trial of anti-EGFR antibody JMT101 and Osimertinib in EGFR exon 20 insertion-positive non-small-cell lung cancer. Nat Commun. 2023;14(1):3468.

4. Pang L, Huang Y, Zhuang W, et al. Co-occurring EGFR p.E709X Mutation Mediates Primary Resistance to the Third-Generation EGFR-TKI in EGFR p.G719X-Mutant Patients with Advanced NSCLC. Clin Cancer Res. 2024;30(12):2636-2646.

5. Pang LL, Zhuang WT, Li JJ, et al. Specifying the choice of EGFR-TKI based on brain metastatic status for advanced NSCLC with EGFR p.L861Q mutation. Neoplasia. 2024;58:101073.

6. Huang Y, Pang L, Lao J, et al. Rare mutations at EGFR L747 position: molecular characteristics and superior response to afatinib in NSCLC patients. ESMO Open.2025;10(9):105558.

7. Walsh K, Wallace WA, Butler R, et al. A cautionary lesson on the use of targeted methods for EGFR mutation analysis: a case report. J Clin Pathol. 2014;67(8):734-735.

8. Drilon A, Wang L, Arcila ME, et al. Broad, Hybrid Capture-Based Next-Generation Sequencing Identifies Actionable Genomic Alterations in Lung Adenocarcinomas Otherwise Negative for Such Alterations by Other Genomic Testing Approaches. Clin Cancer Res. 2015;21(16):3631-3639.

9. Huang J, Wang Y, Zhai Y, Wang J. Non-small cell lung cancer harboring a rare EGFR L747P mutation showing intrinsic resistance to both gefitinib and osimertinib (AZD9291): a case report. Thorac Cancer. 2018;9(6):745-749.

10. Li J, Zhu L, Stebbing J, Peng L. Afatinib treatment in a lung adenocarcinoma patient harboring a rare EGFR L747P mutation. J Cancer Res Ther. 2022;18(5):1436-1439.

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