在日常诊疗中，临床医生为什么需要提高对无症状肺癌骨转移的警惕性，并更规范地进行骨转移的筛查与诊断？

首先无论是国内还是国外的指南，都建议患者确诊骨转移后立刻开始骨相关的治疗，而非等到骨转移出现症状之后才干预^7-8，因为“无症状”并不等于“安全”，“无症状”反而可能让临床放松警惕，最后可能导致无法挽回的后果。

    骨转移的症状具有滞后性，既往研究显示约50%的骨转移患者确诊时可能没有明显症状⁹，无症状的表象可能迷惑临床，最终导致患者蒙受本可避免的损失。以长骨的骨转移为例，长骨的神经大都集中在外侧骨膜，骨转移可能已经由内至外“蚀穿”长骨，患者才会出现明显症状¹⁰。一旦症状出现，骨骼结构由内至外都已严重损坏，骨折或已“近在咫尺”。脊柱转移从转移发生到出现明显症状同样无法一蹴而就，一旦出现症状，可能很快就会出现脊髓压迫，属于急症。因此，从骨转移的发生、发展过程来看，出现症状（骨痛、行动受限、麻木等）再送检、再干预的传统模式看似是“对症干预”，实际是“亡羊补牢”，很多时候还补不上，患者早已错失最佳的干预时机。

此外，近期一些新的学术成果还显示，骨转移远非我们既往认知的局部问题。骨转移释放骨桥蛋白（OPN）可诱导骨外病灶形成“冷肿瘤“，影响直达全身，损害全身免疫治疗疗效⁶（图1）。从机制角度看，骨转移灶对全身免疫治疗的负面影响并不依赖症状，积极干预无症状骨转移的临床意义进一步丰富——除了骨骼健康，还有利于原发灶治疗⁶。

对于无症状骨转移，除了及时治疗，及时发现也是重要临床课题。结合临床实际情况与骨骼的特点，进行CT检查时查看CT骨窗、定期接受全身骨扫描（BS）都是可行的选择。对比其他窗位，CT骨窗可更清晰地体现骨骼的情况。而骨扫描是首选的骨转移全身性检查手段，研究数据表明，BS检测骨转移兼具敏感性（79%-86%）和特异性（81%-88%），全身成像不易漏诊¹¹。若BS提示异常，要进一步进行X线、CT或MRI检查，经济条件允许情况下还可以进行PET/CT和PET/MRI检测。对于可疑骨转移病灶，在条件允许时，应进行组织病理学检查，这是诊断金标准¹²。总体而言，需结合患者病情与经济情况合理选择检查。

对于无症状的肺癌骨转移患者，目前主要的治疗策略有哪些？

首先，我们建议肺癌骨转移的治疗应遵循多学科协作（MDT）模式，制定个体化方案。结合我们提到的疾病特点以及对全身治疗尤其是全身免疫治疗的负面影响，骨转移的综合治疗应在骨转移无症状的阶段立刻启动，有望带来骨骼局部和全身骨外病灶的全面获益。

回到治疗策略，药物、放疗、手术为骨转移治疗提供了多元选择，其中骨保护药物是骨转移治疗的基石之一，在全身治疗的基础上联合使用核因子-κB受体激活剂配体（RANKL）抑制剂等骨保护药物，一方面可以有效预防和延缓SREs，另一方面RANKL抑制剂对骨转移患者全身免疫治疗也有“促进作用”，有望逆转骨转移导致的骨外免疫抑制，与全身免疫治疗协同增效。

    除了药物治疗，放疗、手术等局部治疗方法也是骨转移综合干预的常用选择。放疗既往主要用于有症状骨转移的症状缓解，局部的放疗可快速缓解患者的骨痛症状，同时杀伤骨转移灶的肿瘤细胞。伴随我们对骨转移的认知提升、新技术的不断涌现，也让放疗有了进一步探索的机会，如SBRT凭借其高剂量、精准照射的优势，在高效杀伤骨转移灶的同时对周边正常组织影响较小，一些研究探索了预防性的照射也有望为骨转移患者带来更多获益。

RANKL抑制剂地舒单抗在无症状骨转移治疗中具有怎样的地位？对于骨转移治疗有哪些意义？

晚期肺癌骨转移的放疗多为姑息性，主要仍是对症管理，双膦酸盐既往多聚焦于骨痛人群，对于无症状骨转移患者，RANKL抑制剂地舒单抗是主要选择之一。地舒单抗通过从源头阻断骨转移的“RANKL恶性循环”，在骨转移治疗中发挥着重要作用¹³，适应症无需区分是否存在症状。在既往多项对比双膦酸盐的临床研究中，地舒单抗为实体瘤骨转移患者带来更强的骨保护效果，显著延长患者发生首次SREs的时间，且对无症、轻症人群同样带来获益。聚焦肺癌，与对照组相比，地舒单抗为肺癌患者带来生存获益趋势，降低死亡风险20%¹⁴。

此外，我们此前提到新证据显示骨转移也是全身问题，例如可损害全身免疫治疗疗效，免疫治疗联合地舒单抗有望逆转抑制、协同增效⁶。近期多项前瞻性与回顾性研究的数据均佐证了这一观点：

1. 对比未使用骨保护药物，存在骨转移的患者免疫治疗的同时联合地舒单抗，ORR与PFS、OS均有获益趋势¹⁵（图2）。

2. 对比联合双膦酸盐，存在骨转移的患者免疫治疗联合地舒单抗，患者综合获益更多¹⁶（图3）。地舒单抗有望为存在骨转移、且使用免疫治疗的肺癌患者带来缓解与生存的全面获益。

伴随临床对骨转移认知的不断升级，地舒单抗治疗骨转移的获益也从局部走向全身，从SRE走向ORR、PFS、OS。结合现有证据，若无相关禁忌，确诊骨转移后立刻联合地舒单抗，有望为骨转移患者带来局部和全身的全面获益。

骨转移是许多晚期肺癌患者面临的挑战，规范检查与随访，及时通过CT骨窗、骨扫描及时发现骨转移，确诊骨转移后立刻通过药物治疗、局部治疗等实现对无症状、有症状骨转移的全程管理，将为肺癌骨转移患者带来从局部到全身的全面获益。

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