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【病例报告】4例以肾上腺皮质功能减退为首发症状的X-连锁肾上腺脑白质营养不良的临床特点及基因突变分析

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2025-10-07

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文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2025,41(05)：424-429.DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20240728-00330
作者：张卉锦于永卓徐丽丽薛瑜王忠超王韵阳吕文山王颜刚董冰子

摘要

X-连锁肾上腺脑白质营养不良症(X-ALD)是一种遗传性进行性神经代谢疾病，病因为ATP结合盒蛋白亚家族D1(ABCD1)基因突变，编码的ALD蛋白功能障碍导致极长链脂肪酸(VLCFA)过度蓄积。X-ALD根据特征分为儿童脑型ALD、青少年脑型ALD、成人脑型ALD，以及肾上腺脊髓神经病(AMN)，单纯肾上腺皮质功能减退和无症状表型，表现出多种神经系统表现。本文回顾性分析了4例X-ALD患者的临床表现、检查检验结果、基因检测结果及后续随访，并对其临床特点与基因突变致病性进行了分析。这4例患者疾病初期均表现为肾上腺皮质功能减退，并接受了糖皮质激素替代治疗。而后均出现神经系统症状和体征并快速进展，最后根据VLCFA水平升高、脑磁共振成像和遗传学分析证实了最终诊断，并在ABCD1基因测序中发现1例Exon10缺失突变。本文报道4例以肾上腺皮质功能减退为首发的X-ALD，并简要复习相关文献，分析表型与基因位点的关系，为疾病的早诊早治，避免漏诊误诊提供参考。

X连锁隐性遗传性肾上腺脑白质营养不良(X-linked Adrenoleukodystrophy, X-ALD)是一种罕见的遗传性进行性神经代谢疾病，发病率约为1/20 000，其中95%为男性患者 ^[^{1 , 2 ]}。X-ALD患者多在幼年期起病，最初通常是皮肤色素沉着，后逐渐出现肾上腺皮质功能减退、白质营养不良及神经脊髓病，病情进展迅速，预后不良。X-ALD临床表现以进行性脑脊髓功能障碍伴肾上腺皮质功能减退为特点，临床表现呈高度异质性，根据病程和临床特点包括以下临床分型：(1)脑型ALD(cerebral adrenoleukodystrophy, CALD)，此类通常细分为儿童期CALD、青少年CALD和成人CALD；(2)肾上腺脊髓神经病(adrenomyeloneuropathy, AMN)；(3)单纯Addison型；(4)无症状或临床症状前型；(5)杂合子型。

X-ALD是由ATP结合盒蛋白亚家族D1(ATP-binding cassette, subfamily D, member 1, ABCD1)基因失活突变(loss-of-function mutation)引起，这导致循环中极长链脂肪酸(very long-chain fatty acid, VLCFA)不能正常进入过氧化物酶体，引起VLCFA的β-氧化分解障碍，进而在脑白质、肾上腺皮质等特异性组织器官蓄积 ^[^{3 ]}。同时过量的VLCFA还会导致活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生和氧化还原失衡，导致组织器官氧化应激损伤，最终表现为脑的进行性炎症性脱髓鞘、轴突变性和肾上腺皮质功能减退 ^[^{4 ]}。

X-ALD是一种进行性疾病，早期诊断、早期干预对预后有重要影响。然而由于临床表现的异质性，在疾病早期常有误诊和漏诊。本文通过对4例X-ALD病例的总结报道，分析X-ALD患者临床表现及预后，并简要复习相关文献，探讨表型与基因位点的关系，为本病的进一步认识和早期诊断提供参考。

本文回顾性分析了我院4例X-ALD患者，收集了临床特征、实验室检验结果、影像学数据和分子遗传学结果等。

DNA抽提和基因检测：抽取患者外周静脉血2 mL置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中。采用QIAamp DNA提取试剂盒应用过柱法抽提基因组DNA。将提取的DNA用DNA酶片段化后用磁珠法纯化应用Primer Premier 5.0软件针对目的基因的外显子编码区设计并合成引物，随后进行PCR扩增并连接接头序列。PCR反应条件为95℃预变性5 min，94℃变性45 s，55℃～58℃退火45 s，72℃延伸60 s，共30个循环，最后一个循环72℃延伸5 min。经TruSight One Sequencing Panel对PCR产物进行两次捕获及纯化后使用ABI3500测序仪对PCR产物进行测序。

致病性分析：进行全外显子组测序，对可疑候选突变的位点设计PCR引物进行扩增及Sanger测序验证。根据遗传模式、变异类型、种群频率以及与患者主要表型特征相关的基因列表筛选变异。使用生物信息学分析软件(PROVEAN、Mutation Taster等)及蛋白质功能预测软件来评估变异的致病性。使用美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)指南进行致病性评价。

病例1，27岁青年男性，自幼年约5岁起出现皮肤黏膜色素沉着，并反复于感染、疲乏后出现恶心、呕吐，伴低钠血症，于当地医院给予糖皮质激素和补钠等治疗，院外长期口服泼尼松5 mg(早晨)-2.5 mg(下午)替代治疗。起初无神经系统症状，2年前开始出现步态不稳，伴记忆力减退、反应迟钝、计算力下降并快速进展。询问家族史，患者之兄( 图1A ，Ⅲ-3)幼年常明显乏力，并在8岁时死亡，其舅舅( 图1A ，Ⅱ-5)年轻时体虚乏力，25岁出现意识障碍并快速进展，于28岁去世。患者入我院后，查体见体型消瘦，精神萎靡，皮肤黏膜色素沉着，口唇、牙龈、舌体、乳晕、手掌等处为著，四肢肌力减低，双侧Babinski征阳性、Gordon征阳性、Oppenheim征阳性、Hoffmann征阳性，脑膜刺激征阴性，指鼻试验及跟膝胫试验阴性。皮质醇昼夜节律：ACTH(8：00-16：00-0：00)>2 000.0-654.3-167.3 pg/mL，皮质醇(8：00-16：00-0：00)36.2-122.0-187.4 nmol/L( 表1 )。颅脑MRI示双侧额叶、侧脑室前角周围脑白质内、胼胝体膝部可见多发斑片状长T1长T2信号影，DWI呈低信号；幕上脑白质多发异常信号影脱髓鞘病变( 图1C )。基因检测示ABCD1基因1号外显子c.96_97delCT(p.Tyr33Profs*161)缺失突变致编码氨基酸框移( 表2 )。治疗上给予氢化可的松10 mg, tid及氟氢可的松0.05 mg/d替代治疗，并辅以甲钴胺营养神经，胞磷胆碱改善脑细胞代谢。随访1年患者神经精神系统症状进展，逐渐识人不清，记忆力、定向力、计算力等快速减退，生活自理能力快速下降。

图1 病例1

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病例2，32岁青年男性，患者约8岁起无明显诱因出现乏力、恶心、呕吐，伴全身皮肤色素沉着，以牙龈、乳晕、手部皮褶处为著，起初未予特殊重视。约20岁时于当地医院就诊发现血钠浓度下降，血清皮质醇水平显著降低(132 nmol/L)，ACTH水平显著升高(1 071～1 522 pg/mL)，肾上腺CT扫描显示双侧肾上腺萎缩。诊断为肾上腺功能减退，给予氢化可的松口服[20 mg(8：00)，10 mg(16：00)]替代治疗后，患者乏力和呕吐症状得到改善，期间随访血钠水平维持在正常范围内，亦无神经精神症状。2年前患者无明显诱因出现步态不稳、认知功能障碍、智力障碍、情绪障碍、记忆丧失，并进行性加重。查体见皮肤黏膜色素沉着，心肺腹查体无明显阳性体征，Babinski征和Hoffman征阳性，腱反射亢进，跟膝胫试验阳性。辅助检查示低钠血症(108～125 mmol/L)，ACTH升高-皮质醇水平低，VLCFA测定C24：C22 1.75(正常参考范围≤1.39)，C26：C22 0.089(正常参考范围≤0.023，表1 )。颅脑MRI示双侧额叶白质、侧脑室前部及胼胝体周围长T1、长T2信号( 图2C )。基因检测提示ABCD1基因1号外显子c.874_876delGAG(p.Glu292del)缺失突变，其母携带杂合突变( 图2B 、表2 )。治疗上应用氢化可的松30 mg口服，血钠水平可维持在正常范围内。出院后病情进行性加重，半年内即出现迅速进展的尿失禁及意识障碍。

图2 病例2

病例3，29岁男性，7～8岁起出现皮肤、口舌黏膜色素沉着，以手足皮肤褶皱处、腋下明显，15岁左右无明显诱因出现双下肢无力并进行性加重，伴踩棉花感及肌张力增高，行走能力减退。病程中多次出现低钠血症，血钠在100～112 mmol/L，静脉应用氢化可的松200 mg/d后血钠缓慢恢复至132 mmol/L，精神症状、乏力及厌食等逐渐好转，后规律口服泼尼松5～10 mg/d激素替代。入我院后查体皮肤、黏膜色素沉着，双上肢肌力5级，肌张力正常。双下肢肌力3级，肌张力增高。双侧T6平面以下浅感觉减退，双侧膝反射活跃，双侧Babinski征(＋)，双侧髌阵挛(－)，踝阵挛(＋)。完善胸椎MRI检查示胸段脊髓局部萎缩，相应蛛网膜下腔显扩大( 图3A )。基因检测示ABCD1基因9号外显子c.1888G>A(p.Glu630Lys)错义突变，致编码氨基酸由谷氨酸突变为赖氨酸，影响蛋白转运功能。确诊后患者规律应用泼尼松5 mg/d替代，并行康复训练，随访1年间双下肢肌力及浅感觉减退较前进展。

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图3 病例3、4

病例4，20岁男性，4～5岁起无明显诱因出现皮肤、口唇黏膜色素沉着，自幼神经运动系统、智力等发育正常，学习成绩中上。5年前(约15岁时)因色素沉着就诊当地医院完善ACTH>2 000 pg/mL，血清皮质醇135 nmol/L，血钠145 mmol/L，诊断为"肾上腺皮质功能减退"，平素应用泼尼松5 mg/d。我院完善肾上腺皮质功能ACTH(8：00-16：00-0：00)>2 000->2 000-622 pg/mL，皮质醇(8：00-16：00-0：00)147-146-68 nmol/L。肾上腺CT薄层平扫未见明显异常。VLCFA测定C22 65.9 μmol/L(正常参考范围≤96.3)，C24 116.3 μmol/L(正常参考范围≤91.4)，C26 3.61 μmol/L(正常参考范围≤1.30)，C24：C22 1.76 μmol/L(正常参考范围≤1.39)，C26：C22 0.055 μmol/L(正常参考范围≤0.023，表1 )。颅脑MRI平扫成像、颈胸腰椎MRI平扫未见明显异常( 图3B )。基因检测提示ABCD1基因10号外显子缺失( 图3C )，诊断为X-ALD(Addison病型)。出院后规律应用泼尼松5 mg/d，随访至2024年7月无明显神经精神系统症状及体征。

讨论

X-ALD为遗传性脂质代谢障碍，其致病基因ABCD1位于X染色体Xq28，编码ALD蛋白(adrenoleukodystrophy protein, ALDP)。ALDP参与VLCFA的转入及脂肪酸CoA过氧化物酶体降解的重要过程。由于ABCD1基因失活性突变导致ALDP功能障碍，从而引起VLCFA在受累器官的病态蓄积 ^[^{1 , 2 ]}。VLCFA为极疏水性，对细胞膜结构、稳定性和功能产生重要影响，VLCFA的蓄积(尤其是中枢神经系统和肾上腺皮质)干扰了线粒体氧化磷酸化，ROS生成增加。在肾上腺优先发生在束状带和网状带，引发细胞凋亡，最终导致肾上腺皮质萎缩 ^[^{5 ]}。在中枢神经系统则引起神经细胞氧化磷酸化信号通路障碍，导致氧化应激和损伤，最终发生神经系统脱髓鞘性改变 ^[^{6 , 7 ]}。

一项新近的研究进一步揭示了X-ALD中过氧化物酶体功能障碍、线粒体动力学和轴突完整性之间的复杂相互作用。Launay等 ^[^{6 ]}发现Abcd1 ^－/－小鼠的脊髓皮质轴突中存在线粒体碎片化。进一步对X-ALD患者的成纤维细胞的研究发现，VLCFA的蓄积可以通过动力蛋白相关蛋白(dynamin-related protein 1, DRP1)的磷酸化触发线粒体破碎。此研究提示了DRP1在发病中的重要作用及治疗靶点潜力。

此外，发病机制方面，ABCD1基因突变增加了血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)通透性，改变了脑白质微循环灌注 ^[^{8 ]}。此外，感染可以激活免疫反应并促进炎症因子的释放 ^[^{9 ]}，感染诱导的氧化应激和炎症反应可能是加速炎症性脱髓鞘进展的重要因素，并进一步增加BBB通透性和微血管血流异质性，加速外周炎症细胞浸润和脑实质损伤，故感染或外伤可能是相关免疫反应的初始触发因素和潜在机制 ^[^{9 , 10 ]}。

X-ALD的临床表现包括神经系统和内分泌症状。X-ALD临床表型呈高度异质性，且缺乏基因型-表型的相关性 ^[^{11 , 12 ]}。相同的ABCD1基因突变位点在同一家系的不同个体、同一患者的不同疾病阶段，均可能出现不同的临床表型 ^[^{13 ]}。不同的ABCD1基因突变位点或类型对ALDP蛋白的功能影响各异，ABCD1基因无义突变或大片段缺失等结构异常可能导致ALDP蛋白的结构或功能部分或完全缺失，引起相对严重的临床表型 ^[^{14 ]}。Berger等 ^[^{11 ]}也同时提出不排除个别突变导致相对稳定的ALDP，仍残留转运蛋白活性，可能仅与AMN表型相关。且X-ALD是一种进行性疾病，在疾病不同时期表型各异，且不同表型间可能转化或进展。根据本课题组先前研究 ^[^{15 ]}及X-ALD数据库(http：//www.x-ald.nl/)报道，X-ALD特别是单纯肾上腺皮质功能减退型的突变位点更多集中在1号外显子区域，然而这可能与1号外显子编码氨基酸序列更长(1～300氨基酸)有关。有关目前尚缺少针对X-ALD基因型-表型关联分析的大宗报道。

在病程中，半数以上的男性患者会出现进行性CALD，几乎所有患者会出现肾上腺皮质功能减退。无症状男性患者在病程中可能出现神经系统(CALD、AMN)或单纯Addison病型，而单纯Addison型的男性患者后期可能发展为AMN或CALD，AMN患者也可发展为CALD ^[^{16 ]}。X-ALD的无症状女性患者最易进展为AMN，60岁后女性患者中AMN的实际发病率接近65% ^[^{17 ]}。最初脱髓鞘病变多见局限于胼胝体膝部和压部，逐渐进展累及邻近的额顶枕叶脑白质。这更进一步提示，X-ALD是进行性疾病，其临床表现在不同的疾病分型、疾病的不同阶段可能会转化或进展。在本文中，所有患者均表现为幼年至青少年期的肾上腺皮质功能减退，其中病例1、2患者均为ABCD1基因1号外显子区的移码或缺失突变，其皮质醇水平更低，神经系统症状及影像学改变更显著，成年后病情进展快。病例1、2、3在成年后出现神经精神系统症状并快速进展，病例4目前仅有Addison病表现，今后仍需密切关注神经系统症状和体征。因此有学者认为对患有非自身免疫性Addison病的成年男性进行VLCFA测定以筛查X-ALD ^[^{18 ]}。

X-ALD目前尚无特效治疗，主要治疗方法有饮食疗法、激素替代治疗、干细胞移植(haematopoietic stem cell transplant, HSCT)等 ^[^{1 ]}。(1)饮食干预(包括低脂饮食和洛伦佐油)因为VLCFA的持续内生，已被证明效果有限 ^[^{19 ]}，同时进一步的洛伐他汀也被证明不应用作治疗药物 ^[^{20 ]}。(2)激素替代治疗，可以改善肾上腺功能减退的相关症状，但对神经系统症状无明显作用且不能延缓疾病进展。(3)骨髓移植是一种长期有效的治疗方案，在一项回顾性研究中，29例干细胞移植的X-ALD患者，无症状病例无重大功能障碍的生存率为100%，有症状患者为66.7% ^[^{21 ]}。(4)此外，一系列新近的研究为X-ALD等疾病的早期诊治提供了广泛前景。如来格列酮(吡格列酮的主要代谢产物)，一种过氧化物酶体增殖物激活的γ受体激动剂，被证明具有剂量依赖性的神经保护和改善运动障碍的作用 ^[^{22 ]}。此外，体内碱基编辑及细胞拦截等技术在动物模型中也展现出良好的治疗效果 ^[^{23 , 24 ]}。

本文报道了4例X-ALD患者的临床表现及遗传学特征，所有患者早期均表现为肾上腺皮质功能减退，后续逐步出现神经系统症状并快速进展。基因检测在本疾病的诊疗中有重要意义，本例中即首次发现1例ABCD1基因Exon10缺失突变，因此除明确诊断有助于早诊早治改善预后外，基因检测还有助于探明疾病的分子本质，发现可能的新的致病位点，以及指导下一代的生育。因此，对于存在肾上腺皮质功能减退或脑白质脱髓鞘改变的患者，应及时考虑到本病，均有利于早诊早治。

参考文献（略）

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