您能为我们详细讲解一下乳腺癌细胞为何常转移至骨骼，这个过程主要的分子机制是什么？

乳腺癌骨转移绝非随机事件，而是一个由肿瘤细胞与骨骼微环境主动、持续互动的多步骤过程。我们可以将其分为三个关键阶段：

第一步：循环中的肿瘤细胞如何精准找到骨骼？这依赖于一种称为“趋化因子”的导航信号。骨骼微环境中的成骨细胞等会持续分泌一种名为CXCL12的趋化因子，而许多乳腺癌细胞表面高表达其受体CXCR4，因此引导着表达CXCR4的肿瘤细胞向骨骼聚集²。此外，骨骼中丰富的钙质释放的钙离子，也能通过钙敏感受体吸引肿瘤细胞²。

第二步：肿瘤细胞到达骨骼后，需要破坏原有的骨骼稳态才能定植²。它们会分泌一系列因子，如甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）、白细胞介素（ILs）等²。这些因子最关键的作用是激活破骨细胞。它们通过刺激成骨细胞/基质细胞表达关键的信号分子RANKL，RANKL与破骨前体细胞上的RANK受体结合，便极大地促进了破骨细胞的成熟和活化²。

第三步：启动“恶性循环”——这是整个机制的核心²。 活化的破骨细胞进行疯狂的骨吸收，破坏骨质。这个破坏过程会释放大量储存在骨基质中的生长因子，最典型的是转化生长因子-β（TGF-β）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）²。这些被释放的生长因子，会进一步刺激肿瘤细胞增殖，并分泌更多破骨细胞激活因子。如此一来，就形成了一个“肿瘤细胞激活破骨细胞 → 破骨细胞破坏骨骼，释放生长因子 → 生长因子反哺肿瘤细胞” 的自我强化的恶性循环，使得转移灶在骨骼中不断生长和破坏²。

当前临床上针对乳腺癌骨转移的系统性治疗策略主要包括哪些方面？

乳腺癌骨转移的治疗目标包括下述几点：缓解疼痛、恢复功能、控制肿瘤进展、预防及治疗骨相关事件、改善患者生存质量。

乳腺癌骨转移属于晚期全身性恶性肿瘤，其治疗应以全身性治疗为核心。复发或转移性乳腺癌的基础治疗手段包括内分泌治疗、化疗和抗HER-2药物治疗³。近年来，多种新型靶向药物在相应适应证患者中展现出良好疗效，例如PARP抑制剂、Trop2靶点的抗体偶联药物、CDK4/6抑制剂以及PI3K/mTOR通路抑制剂等。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂）也在部分乳腺癌类型，尤其是三阴性乳腺癌中显示出一定疗效。

此外，应规律使用骨靶向药（如地舒单抗）或双膦酸盐类药物（如唑来膦酸），预防或延缓骨相关事件的发生与发展³。骨靶向药地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，其核心作用机制为以高特异性、高亲和力结合RANKL，从而精准阻断RANKL与RANK的结合。RANKL/RANK信号通路是破骨细胞分化、激活的关键信号途径，地舒单抗通过抑制该通路，可有效抑制破骨细胞的形成、功能和存活，达到保护骨骼、延缓SREs的目的。临床疗效方面，有研究汇总了3个设计相同的随机、双盲的3期临床研究，共纳入5723名乳腺癌等实体肿瘤或多发性骨髓瘤患者的数据，随机接受地舒单抗（n=2862）或唑来膦酸（n=2861）治疗⁴。研究显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗显著延迟首次SRE出现时间达8.2个月（27.66 vs19.45个月），并显著降低了17%的首次SRE风险（HR 0.83；95%CI：0.76-0.90）。此外，地舒单抗和唑来膦酸可以延缓中重度疼痛出现，中位时间分别为6.5 vs 4.7个月；地舒单抗较唑来膦酸延迟疼痛加重时间，中位时间分别为10.3 vs 7.7个月⁴。需要注意的是，地舒单抗无需经肾脏代谢，肾功能不全患者无需调整剂量，在特殊人群治疗中更具安全性。

在全身治疗基础上，合理的局部治疗有助于控制骨转移相关症状，其中手术和放疗是常用的有效手段³。同时，完善的疼痛管理及关怀支持治疗对于改善患者生活质量至关重要。治疗方案的选择应综合评估以下因素：患者年龄、一般状况、月经状态、原发灶和转移灶的激素受体及HER-2状态、既往治疗反应（包括疗效、不良反应和耐受性）、无病间期以及肿瘤负荷（如转移部位和数量）³。还需结合患者症状严重程度、是否需要快速控制病情和症状等，制定个体化综合治疗策略³。

除了现有的靶点，目前关于乳腺癌骨转移的基础与临床研究有哪些令人兴奋的新发现？

未来的方向已经超越了单纯的“抑制破骨”，走向了更精细的微环境调控。有几个方向非常值得关注：

1. 靶向播散肿瘤细胞（DTCs）的骨内定植与休眠。关键靶点包括：通过抑制成骨细胞信号通路（如mTOR信号、钙信号、Notch信号、EZH2信号）³，抑制E-选择素活性，可有效阻碍DTCs在骨骼中定植；还能利用血小板反应蛋白1（TSP1） 信号激动剂⁵，或阻断可溶性血管细胞粘附分子1（VCAM1） 来诱导或维持DTCs休眠状态⁶。

2. 靶向溶骨性“恶性循环”。此策略旨在打断癌细胞与破骨细胞之间相互促进、导致骨质破坏的循环。关键靶点与策略有：RON激酶抑制剂：抑制在DTCs和破骨细胞中均高表达的RON激酶，可阻止破骨细胞分化和骨吸收⁷。SRC激酶抑制剂（如达沙替尼）：SRC对破骨细胞功能至关重要，抑制其活性可同时影响癌细胞和破骨细胞，在临床前模型中能有效减少骨转移⁸。抗Jagged1抗体：阻断Notch信号通路，该通路是“恶性循环”的重要组成部分并能提高癌细胞耐药性⁹。靶向整合素β3：通过纳米疗法抑制整合素β3，可减轻由骨微环境诱导的化疗耐药性¹⁰。靶向骨髓基质：抑制基质细胞中的p38-MK2通路，可限制骨转移进展¹¹。由于这些通路功能复杂且相互作用，相关治疗方案可能存在潜在毒性，需谨慎制定策略³。

3. 免疫疗法。旨在克服骨微环境的免疫抑制状态，激活免疫系统攻击肿瘤。临床前研究显示，PD-1抑制剂可减缓骨髓中肿瘤生长，并抑制破骨细胞生成，从而减轻骨破坏¹²。TGF-β受体抑制剂可干扰肿瘤细胞与骨髓基质的相互作用，降低肿瘤存活率¹³。尽管免疫疗法在其他癌症中取得成功，但临床数据显示，伴有骨转移的三阴性乳腺癌（TNBC）患者对免疫检查点抑制剂的反应较差¹³。 最近的研究发现，定植在骨骼的肿瘤细胞其代谢方式会发生改变，以适应骨骼中相对缺氧和营养受限的环境。靶向这些独特的代谢通路，比如谷氨酰胺代谢，可能成为饿死骨转移灶的新策略。

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