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【综述】阿尔茨海默病精神行为症状的机制及其干预研究进展

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2025-09-25

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文章来源：中华神经科杂志, 2025, 58(05): 546-552.
作者：庞雪蕊方苗吴兴启肖桂贤戴雨龙周珊珊胡盼盼汪凯

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种严重的神经系统退行性疾病。约80%~90%AD患者伴随痴呆精神行为症状（BPSD），表现为一系列行为、心理和精神异常，会加速患者的认知恶化和早期死亡，因而被视为重要的临床症状。但AD伴随BPSD的发病机制至今不明，治疗手段有限。文中主要从神经影像学结合病理生理学等方面综合分析探索AD伴随BPSD的发生发展机制，并探讨可能的治疗应对措施等，以期为BPSD早期诊断和治疗提供借鉴。

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）常隐匿起病，表现为渐进性认知功能丧失和痴呆精神行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD），绝大多数患者被确诊时已错失最佳治疗期。80%~90%的AD患者伴随BPSD^［1］，BPSD包括淡漠、易激惹、激越等临床表现，至今发病机制不明。研究者们尝试从传统神经生物学角度进行探索，认为BPSD可能与AD存在共同病理变化，即细胞外β-淀粉样蛋白（amyloid protein β，Aβ）聚集成老年斑、细胞内过度磷酸化的tau蛋白（p-tau）异常折叠形成神经原纤维缠结^［2］，或与非AD病理变化，例如脑血管原因、脑代谢因素等有关^{［3, 4］}，但是均不能完全解释BPSD的疾病进程。目前，对BPSD的认识远远不足，可以确定的是这些病理特征破坏了大脑原有的结构和功能网络^［5］，并且，随着疾病进展愈发严重。

近年来，脑影像技术发展迅速，研究者借助PET、功能MRI（functional MRI，fMRI）的功能连接体，以及结构和扩散MRI的结构连接体为基础，计算AD患者脑成像，结合多认知域和BPSD症状进行因果或相关等统计学分析，认为AD和BPSD应归类于脑网络疾病，涉及多部位多层级的功能或结构脑网络异常、损伤、破坏等^{［6, 7］}。Tetreault等^［8］发现了AD记忆症状以及妄想症状的脑网络回路，为揭示AD伴随不同精神行为症状下的脑网络异常提供了客观证据和思路。

从神经解剖学角度分析，前扣带回皮质（anterior cingulate cortex，ACC）和眶额皮质（orbitofrontal cortex）是所有BPSD症状中最常见的受损区域，并且ACC回路与淡漠相关，额叶-边缘回路与抑郁相关，杏仁核回路和焦虑有关^{［7, 8, 9］}。另外，一项基于图论的脑网络分析结果显示，BPSD患者的脑网络破坏严重，并且，在淡漠、激越、抑郁等症状下患者的功能连接改变各具特点^［6］，这也预示着不同种类BPSD的脑网络回路之间存在差异，可借以比较剖析各症状在发生发展中的异同。因而，在干预治疗上，综合脑结构和脑网络研究成果，可指导靶点定位，完善非侵入性精准化神经调控干预模式。文中将对相关研究成果总结分析，提出一些观点和看法。

文献检索：我们使用英文关键词 ‘Alzheimer disease’ or ‘mild cognitive impairment’ AND ‘neuropsychiatric symptoms’ ‘apathy’ ‘delusions’ ‘depression’ ‘agitation’ ‘hallucination’ ‘anxiety’ ‘euphoria’ ‘disinhibition’ ‘irritability’ ‘aberrant motor behavior’‘sleep disturbances’ ‘appetite disturbance’ or ‘eating disorder’检索PubMed、Web of Sciences数据库，用中文关键词“（阿尔茨海默病OR轻度认知障碍）AND（神经精神症状OR淡漠OR妄想OR抑郁OR激越OR幻觉OR焦虑OR欣快OR脱抑制OR易激惹OR异常运动行为OR睡眠障碍OR饮食障碍）”检索中国知网及万方数据库。文献发表时间均为从创刊截至2024年7月1日。

一、BPSD概述

临床研究中常以照料者12项神经精神量表（Neuropsychiatric Inventory-12，NPI-12）为主要评定标准，它可以全面识别BPSD症状^［10］。BPSD症状可随着病程推进发生改变，可能受多种因素影响，特别是与AD病程、认知损伤之间存在密切关联。充分认识这些关联，对揭示BPSD在AD中的作用和发病机制至关重要。

（一）BPSD起病与AD病程

近年来，AD被视为连续谱系疾病，从轻到重依次划分为临床前AD、遗忘型轻度认知功能障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）、轻度AD、中度AD和重度AD。研究者发现BPSD症状发生于aMCI时期或更早时期^［11］，多以焦虑、抑郁、淡漠、易激惹和异常运动行为等为主^［12］。部分研究者认为焦虑、抑郁可作为AD发病的预测因子^［13］，但也有研究者持否定观点^［14］。伴随着AD病程的推进，部分患者于中重度阶段显现出幻觉和妄想等症状，导致混淆现实和病态幻想，常伴随以抓挠为特征的异常运动行为；另外，由于脑皮质功能在后期受损严重，患者的情感表达和感知能力下降，焦虑和抑郁表现反而减轻，该阶段的BPSD变得复杂且难以治疗^［15］。

（二）BPSD与认知损伤

BPSD与整体认知损伤^［16］和日常生活能力下降^［17］密切相关。一般而言，AD患者的不同BPSD与认知或行为损害相关。淡漠与执行功能^{［17, 18］}和社会行为举止^{［17，19］}密切相关。抑郁与执行能力和记忆功能下降存在关联^［20］。精神症状和激越伴随更多的认知领域和更快的认知下降，所有这些均伴有语言和记忆功能受损^{［17，19，21, 22, 23］}。此外，妄想与执行功能、推理能力和概念化能力下降相关^［21］，幻觉与视空间功能下降相关^［22］，而激越与执行功能、视空间功能下降相关^{［17，19］}，脱抑制仅与执行功能相关^［17］，睡眠障碍只与记忆功能有关^［24］。然而，暂未发现欣快、易怒或进食障碍与任何特定认知域有关。不难发现，在所有认知域中，执行功能与BPSD的关系最密切，这意味着执行功能缺陷和某些BPSD可能源于共同的神经生物学机制。

二、BPSD的神经影像学研究

近年来，借助包括PET、MRI等在内的神经影像学技术，已迅速积累aMCI、AD以及BPSD等在神经解剖、神经病理、功能连接等方面的数据。为了便于说明和分析，我们采取传统分类方式，把BPSD症状分为4类，分别是情绪情感症状群、淡漠症状群、过度活跃症状群和精神症状群^［25］，逐一分析各症状的影像学改变和神经机制。

（一）情绪情感症状群的影像学改变和机制

情绪情感症状包括焦虑和抑郁。有研究者认为焦虑、抑郁等在边缘系统与记忆有着共同解剖通路，这些症状可能是记忆障碍的附带症状^［26］。AD伴抑郁或焦虑可引起一系列神经影像学改变，相关研究证据如下。

1.AD伴抑郁：绝大多数研究结果显示，抑郁症状与AD中的额叶-纹状体和皮质下边缘回路有关。涉及的皮质下区域包括海马、杏仁核、蓝斑、苍白球和下丘脑。抑郁相关的灰质体积萎缩和皮质变薄主要发生在额叶和颞叶，特别是左背侧前额叶、右内侧前额叶、眶额皮质、ACC和颞下回^{［27, 28, 29］}。它的严重程度与右侧海马、内嗅皮质、左侧顶叶和纹状体区域的灰质改变相关^{［28, 29］}。同样，抑郁也引起额叶、顶叶和颞叶的白质病变^［30］，并且于双侧上额叶，左前扣带回和背外侧前额叶区域存在低代谢^{［31, 32］}。在aMCI患者中也观察到抑郁与额叶的Aβ沉积相关^［33］。

近期，Guo等^［34］亦证实伴抑郁的AD患者杏仁核与眶额叶皮质之间的功能连接增加，但是，杏仁核、内侧前额叶与额下回之间的功能连接降低。另一项图论和静息态fMRI研究结果显示，伴抑郁的AD患者局部脑区受影响较大，主要表现为基底神经节节点度中心性降低，而额顶叶网络内的节点度中心性增加^［35］。

2.AD伴焦虑：焦虑是一系列对于可能在未来发生威胁的、不确定性的预期情感、认知和行为改变，伴随着恐惧。Grupe和Nitschke^［36］开发了“焦虑的不确定性和预期模型”，该模型强调背内侧前额叶区域和眶额区的兴奋分别反映了对未来事件和预期成本的概率估计，主要包括杏仁核、终纹床核、腹内侧前额叶皮质、眶额叶、前中扣带回皮质和前脑岛。杏仁核在危险评估和反应中起重要作用，另外，蓝斑和下丘脑分别参与到传出反应系统和整合自主以及神经内分泌反应之中。下丘脑的蓝斑部位可能是焦虑相关网络中心^［2］，研究结果证实焦虑细胞在腹侧海马的CA1区富集^［37］。前中扣带回与这些脑区密切相连，并且在不确定性的一系列适应不良反应中处于核心位置。

AD伴焦虑症状的影像学改变主要在皮质下区域，焦虑状态可能预示内嗅皮质体积下降，可能与杏仁核萎缩有关^{［38, 39］}。而PET研究结果显示伴有焦虑的患者在楔前叶、后扣带回、额叶、顶叶、前扣带回和大脑半球存在更多的Aβ沉积^［40］。疾病严重程度与双侧ACC高灌注，右侧楔前叶、下顶叶、左侧海马旁、后扣带回、左侧岛叶和双侧壳核灰质体积降低有关^{［41, 42］}，以及和双侧内嗅皮质、前海马、左侧上颞区和岛叶低代谢有关^［43］。

（二）淡漠症状群的影像学改变和机制

淡漠症状群包括淡漠、睡眠障碍和饮食障碍，其中，淡漠是研究最多的一个症状分类，淡漠和抑郁易被混淆，但影像学病变存在异同。

1.AD伴淡漠：关于淡漠的白质研究结果显示在前扣带回中低各向异性分数（fractional anisotropy，FA）的患者更可能显示出淡漠症状。此外，淡漠与右侧丘脑、双侧顶叶FA以及额叶白质高信号相关^{［44, 45, 46］}。PET研究结果已验证伴随淡漠的AD患者在前扣带回、眶额皮质、腹侧纹状体和内侧丘脑显示葡萄糖呈现低代谢表现^{［31，47］}。

灰质研究结果显示双侧前扣带回和左侧额叶内侧皮质的灰质萎缩，以及双侧前扣带回、额叶、左侧尾状核头部和双侧壳核的灰质密度减低，左尾部前扣带回、左侧眶额叶、左上侧和腹外侧额叶区皮质厚度下降，这与淡漠严重程度相关^{［48, 49, 50］}。病理研究结果显示在前扣带回部位有更高负荷的神经原纤维缠结^［51］，以及双侧额叶和右侧前扣带回内Aβ沉积增多^［52］。

尽管淡漠病变的区域在不同研究中表现不一致，但影像学研究结果表明，淡漠与AD患者额叶内侧和前扣带回结构和功能密切相关。同时，腹侧纹状体、内侧丘脑和腹侧苍白球的皮质下改变也与淡漠有关，这些部位的改变或破坏可能导致患者无法将情绪与正在进行或即将进行的行为关联^{［53, 54, 55］}。虽然抑郁和淡漠均与额叶、颞叶和枕叶的脑结构改变有关，但是，淡漠更多与前扣带回-皮质下回路有关，而抑郁与额叶-皮质下边缘回路的神经病理改变关系更为密切。

2.AD伴睡眠障碍：AD患者常见的睡眠障碍包括白日嗜睡、夜间睡眠时间短与片段化，睡眠觉醒周期倒置^［56］。睡眠与AD之间的关系复杂且双向，其潜在机制是睡眠与Aβ之间的相互作用，睡眠障碍增加Aβ的生成并减少Aβ的消除；一旦Aβ蓄积，则会增加睡眠障碍^{［57, 58］}。淀粉样蛋白的沉积可能与睡眠质量下降有关，但与AD临床前阶段的睡眠量改变无关^［59］。应用影像学技术也可以证实这一观点，PET发现睡眠质量差会提高楔前叶的Aβ负荷^［60］，另一项PET研究发现夜间睡眠时间短会增加健康老年人右侧海马和丘脑中的Aβ负荷^［61］。此外，研究者发现在前扣带回低FA的受试者具有夜间睡眠障碍等BPSD^［44］。SPECT研究发现，轻中度AD患者右侧额中回的高灌注与睡眠减少相关^［62］。此外，tau蛋白病理改变也可能导致睡眠障碍^［63］。

3.AD伴饮食障碍：AD患者有时会出现进食障碍和体重减轻，近半数患者在疾病早期阶段表现出食欲变化^［64］。一项纵向研究发现，患者在诊断AD前6年即出现加速的体重下降^［65］。神经影像学研究发现体重减轻与内侧颞叶皮质萎缩^［66］以及ACC代谢减退^［67］有关。此外，杏仁核和眶额皮质影响饥饿和饱腹感之间的内部平衡以及食欲的外部动机控制^［68］。因此，饮食异常可能与腹侧（眶底）额叶、颞叶内侧皮质和杏仁核网络有关。

（三）过度活跃症状群的影像学改变和机制

过度活跃症状群包括激越、易激惹、欣快、异常运动行为等。研究发现脱抑制、激越或攻击行为造成其他神经精神症状发生率增高，如易怒和激越，易怒通常是激越或攻击的前兆或伴随特征，表现出共病和症状聚集，存在强烈的时间关联和共生关系^［69］。

Balthazar等^［70］发现前扣带皮质和显著网络中右岛叶之间的功能连接增加与激越、易怒、异常运动行为、欣快和脱抑制等过度活跃症状存在相关。MRI结果显示激越与额叶、扣带回、海马、杏仁核和岛叶区域更严重的萎缩相关^{［49，71］}，而异常运动行为与杏仁核部位更为严重的萎缩有关^［41］，并且，PET研究发现异常运动行为与纹状体和额颞叶低代谢以及眶额皮质高代谢有关^［72］。弥散张量成像研究结果显示易激惹和激越与前扣带回的白质完整性降低相关^［44］。不难发现，过度活跃症状群受损部位主要是额叶-边缘系统。

（四）精神症状群的影像学改变和机制

精神症状包括幻觉和妄想，与妄想相比较，仅有少数试验研究AD幻觉，研究人员似乎更加关注妄想。妄想的大脑病变主要发生在额颞叶，伴随着偏侧化和性别差异，而幻觉的脑损害主要发生在前-后脑网络和前岛叶皮质。

1.AD伴妄想：AD妄想症状的病变主要发生在额颞叶区域，特征是非对称性的额叶和颞叶区域大脑结构改变，主要是右侧颞叶和左额叶萎缩^［73］。此外，妄想与右侧海马、左额叶、右额顶叶、左屏状叶的灰质改变相关^{［49，74］}，并且与双侧额叶、顶枕叶、左侧基底节、胼胝体和颞上回的白质改变有关^{［75, 76］}。妄想的严重程度与额叶，特别是右侧额叶皮质、ACC和眶额皮质的低代谢有关，但是与颞叶和枕叶代谢的相关性不一致^{［23，77］}。亦有研究发现性别不同，脑萎缩部位存在差异^［78］。

2.AD伴幻觉：绝大多数对于AD伴幻觉的研究尚未区分幻觉类型。AD中最常见幻觉类型是视幻觉^［79］，视幻觉主要由枕叶区域脑萎缩和白质病变引起^{［80, 81］}，这些病变与额外侧皮质，即腹侧视觉流系统相关^［82］。伴随幻觉的患者在顶叶存在灌注不足^［83］，与幻觉相关的受损区域主要包括前-后脑网络和前岛叶皮质^［7］。

三、BPSD干预

BPSD干预有药物和非药物治疗两种方式，前者以抗精神病药和抗抑郁药使用率较高，药效上与AD患者认知功能提升存在冲突，可造成严重不良反应，甚至危及生命。研究者为弥补药物治疗方面的不足，常实施非药物干预，如调整环境、照料者训练、情绪导向疗法、音乐疗法和以病患为中心的照顾等^{［84, 85］}，其中，音乐疗法可以缓解患者的焦虑和抑郁症状^［85］。

目前，以经颅磁刺激为代表的非侵入性脑刺激（noninvasive brain stimulation，NIBS）治疗方法异军突起，弥补了BPSD治疗上的短板^［86］。NIBS方法通常包括经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）、经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和经颅脉冲刺激（transcranial pulse stimulation，TPS）。其中，TMS被证实对默认模式网络（default mode network，DMN）有神经兴奋提升作用，而DMN正是AD病理变化的重要部位^［87］。近期，研究者采取脑网络映射方法绘制伴BPSD症状下的脑网络图，可作为寻找不同BPSD症状下的个体化精准刺激靶点的参照图^［8］。TMS经过局部刺激方式或者远隔效应调控涉及的异常脑区或脑网络，调控可产生γ震荡从而改变大脑神经元状态等，进行干预治疗能够减轻和改善患者部分症状^［88］。

此外，近年来一些新的治疗方法，例如，使用5周内完成10次治疗的TPS方案，即以0.25 mJ/mm²和4 Hz的频率提供总共6 000个聚焦冲击波脉冲，持续30 d和90 d治疗后，AD患者的NPI分数有明显好转，结果显示使用TPS可以显著降低神经精神症状^［89］。另外，另一项研究结果显示AD患者双侧角回部位同时应用重复TMS和tDCS的治疗比单独使用重复TMS、tDCS或空白对照组效果更佳，可以有效改善患者的精神症状和睡眠质量^［90］。

四、总结与展望

越来越多的证据表明AD是一种异质性强、病理改变多样的综合性疾病，其中，BPSD作为重要的临床表现，受AD病程进展、认知功能变化等因素影响。文中对不同BPSD症状群的神经影像学机制进行探索和分析，为今后BPSD临床诊断和治疗提供参考。新兴的NIBS方法尚未真正成熟，在未来的治疗性研究中，需充分考虑AD多水平生物学和神经生理学复杂性，进而完善系统性干预。当然，未来的NIBS应实行临床多中心随机对照试验，同时强调多学科和模型驱动指导，期望形成实用性强、便捷省时、精准高效的超早期治疗模式。

参考文献略

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