激素受体阳性晚期乳腺癌的解救内分泌治疗新版指南中CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗依旧是优选标准方案，未行CDK4/6抑制剂的患者在各分层中的推荐等级并未发生变化。 而基于特定基因突变的靶向治疗的临床价值已获循证医学证据支持，指南中更新了精准检测指导下的内分泌联合靶向治疗，主要更新点如下：

第一，对于TAM失败、NSAI失败及SAI失败的晚期乳腺癌患者，若存在PIK3CA突变，均新增“伊那利塞联合哌柏西利与氟维司群（IB方案）”作为Ⅱ级推荐。这一推荐基于INAVO 120研究的亮眼结果，在辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内复发，但未接受过转移阶段治疗的患者中，哌柏西利+氟维司群+伊那利塞可显著改善中位PFS，达到15个月，较哌柏西利+氟维司群+安慰剂组（7.3个月）提升明显（HR<0.5）。2025年3月，NMPA批准了上述治疗方案适用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA基因突变、激素受体阳性HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

第二，针对芳香化酶抑制剂失败、CDK4/6抑制剂失败患者，将“卡匹色替联合氟维司群”作为Ⅲ级推荐方案（有PIK3CA、AKT或PTEN基因改变改变时推荐），但标准的检测及其准确性是个体化治疗策略的重要依据，本次指南中新增了“乳腺癌PIK3CA基因突变检测”章节，强调了其重要性及规范性。卡匹色替是目前唯一能够对PIK3CA、AKT1和PTEN全通路基因改变均产生抑制作用的PAM通路抑制剂，其作用机制覆盖PI3K/AKT/mTOR通路中的三个关键基因靶点，从而克服了单一靶点抑制剂的局限性。卡匹色替的疗效与安全性得到了Ⅲ期CAPItello-291研究的有力支持，该研究是首个且唯一一项主要纳入CDK4/6抑制剂经治人群的PAM通路抑制剂（PAMi）相关大型Ⅲ期临床试验，约70%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。结果显示，在PIK3CA/AKT/PTEN基因改变亚组中，卡匹色替联合氟维司群较对照组显著延长中位PFS（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.5）。探索性分析进一步表明，在存在上述基因改变且经CDK4/6抑制剂治疗的患者亚组中，同样观察到一致的PFS获益趋势（5.5个月 vs 2.0个月，HR=0.49），复发或死亡风险降低51%。基于该研究结果，美国FDA已于2023年11月批准卡匹色替联合氟维司群用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者须至少接受过一种内分泌治疗，且携带PIK3CA、AKT1或PTEN中的一种或多种基因改变。

此外，国内外相关研究关于激素受体阳性患者解救治疗进行了探索，指南在备注中进行了注解：包括节拍化疗、新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）等。临床中常规剂量化疗与内分泌联合仍为非常规选择，但节拍化疗不同于传统化疗，是以较高的频率使用低剂量的细胞毒性药物。MECCA研究目的是探索卡培他滨节拍化疗（500mg，３次/日）联合芳香化酶抑制剂对比芳香化酶抑制剂单药作为一线治疗的疗效和安全性。主要终点联合组中位PFS时间为20.9个月，对照组为11.9个月（HR=0.58，Ｐ<0.001），研究结果为部分CDK4/6抑制剂不耐受者可能提供新的治疗选择。EMBER-3研究纳入既往接受过芳香化酶抑制剂（联合或不联合CDK4/6抑制剂）后进展的患者，结果显示ESR1突变患者接受Imlunestrant单药组较标准内分泌治疗获益，联合CDK4/6抑制剂可进一步提高疗效。亚组分析显示无论患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗联合组效果均更优。希望通过精准检测及联合策略可以改善ESR1基因突变或CDK4/6抑制剂失败患者的预后。

表1 HR+晚期乳腺癌内分泌解救治疗的指南更新

表2 HR+/HER2低表达解救治疗

HER2低表达晚期乳腺癌的解救治疗已形成基于分子分型的精准治疗策略。针对激素受体阳性HER2低表达患者，在CDK4/6抑制剂治疗后基于DESTINY-Breast04（DB04）和DESTINY-Breast06（DB06）研究结果且T-DXd在HER2低表达适应症纳入医保，指南将其推荐等级提升为Ⅰ级。DB06研究主要终点HER2低表达人群T-DXd的PFS时间为13.2个月（HR=0.62，P＜0.0001），相较于DESTINY-Breast04研究更前线的治疗仍改善了患者获益，预设亚组分析显示HER2超低表达者也有PFS时间获益且获益程度与低表达患者一致。 针对HER2低表达乃至超低表达患者的精准诊疗的进一步优化中，新型ADC药物的应用为患者带来新的希望。临床中在标准内分泌治疗进展后需关注HER2表达状态，为患者选择最佳治疗方案。 此外，以TROP2为靶点的ADC在指南中也进行了更新，调整戈沙妥珠单抗为Ⅱ级推荐（1A类证据）；同时新增芦康沙妥珠单抗为Ⅱ级推荐（2A类证据）；Ⅲ级推荐中新增Dato-DXd。这些更新主要基于TROPiCS-02、EVER-132-002、KL264-01以及TROPION-Breast01等研究的积极结果。

戈沙妥珠单抗已获得了美国FDA和欧盟EMA的批准，用于接受过内分泌治疗和至少二线解救治疗的、激素受体阳性、HER2阴性（包括HER2低表达）的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者，并且已经纳入CSCO BC指南。EVER-132-002研究是TROPiCS-02研究在亚洲人群治疗中的Ⅲ期桥接研究，结果证实了戈沙妥珠单抗在此类型患者中国人群中的效果和安全性，取得了总生存时间与PFS双重获益，且获益不受既往CDK4/6抑制剂经治与否、HER2水平影响并已在中国获批。KL264-01是一项多中心、剂量递增和扩展的Ⅰ/Ⅱ期篮子研究，2023年EMSO会议公布了芦康沙妥珠单抗其用于经过多线治疗的初步结果，中位PFS时间为11.1个月且耐受性良好。TROPION-Breast01研究纳入内分泌治疗进展的晚期激素受体阳性HER2阴性（包括HER2低表达）患者，并且之前接受过一二线化疗。研究为双终点设计，Dato-DXd对比研究者选择的化疗药物PFS时间获益，并于2025年1月获得美国FDA批准但国内尚未获批。

骨转移是晚期乳腺癌常见的并发症之一，约70%的患者会发生骨转移。研究表明激素受体阳性的乳腺癌患者更容易发生骨转移。乳腺癌骨转移的诊疗提倡多学科共同协作，合理而有计划的为患者制定个体化的综合治疗方案，治疗目的是为了缓解症状，减缓肿瘤进展，改善患者生存质量，延长生存时间。

2025版CSCO BC指南表明，乳腺癌骨转移治疗应以全身治疗为主，包括化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。此外，在抗肿瘤治疗的基础上，还建议联用骨保护药物。目前骨保护药物包括RANKL抑制剂和双膦酸盐。其中，地舒单抗作为一种全人源化单克隆抗体，可通过高亲和性和特异性结合核因子κB受体活化因子配体（RANKL），抑制破骨细胞的分化、功能和存活，减少骨破坏，打破肿瘤骨转移恶性循环，抑制过度骨吸收，减少骨破坏。同时，与双膦酸盐相比，地舒单抗不经过肾脏代谢及排泄，不增加患者的肾功能损伤。

早期使用地舒单抗可快速抑制骨破坏，降低病理性骨折及高钙血症风险，真实世界研究也证实，确诊骨转移后 3 个月内启动地舒单抗治疗，骨病灶客观缓解率（ORR）达 31.54%，显著高于延迟治疗组。另有Ⅲ期临床研究显示，相较于唑来膦酸，地舒单抗将首次 SREs 发生时间延长 18%，多次SREs风险降低 23%，且对骨吸收标志物（如 NTX、CTX）的抑制作用更快、更持久。

2025版CSCO BC指南通过整合最新循证证据，实现了HR+晚期乳腺癌从基因层面到转移灶管理的全方位优化。精准检测指导下的靶向治疗、ADC药物的广泛应用以及骨转移的早期防控，共同推动乳腺癌诊疗向个体化、高效化与人性化迈进，为改善患者生存质量与远期预后提供坚实基础。