·外科学博士 副主任医师

·硕士研究生导师

·成都市第五人民医院 甲状腺乳腺外科主任

·四川省抗癌协会乳腺专业委员会委员

·四川省医学会甲状腺疾病专委会委员

·四川省康复医学会甲状腺专委会委员

·四川省医学会整形外科专委会委员

·四川省医创会乳腺甲状腺疾病科普与筛查协会副主任委员

·四川省医创会乳腺肿瘤临床研究专业委员会常委

·四川省妇幼保健协会乳腺专科分会常委

·成都市抗癌协会甲状腺专委会副主任委员

·成都市高新医学会乳腺疾病专委会常委

·成都市抗癌协会临床与科研转化医学会委员等

引言

骨转移是晚期乳腺癌常见的并发症，约65%-75%的患者会出现骨转移，且常伴随骨相关事件（SREs），如病理性骨折、脊髓压迫等，严重影响患者生存质量。近年来，乳腺癌骨转移的诊疗理念发生了显著变化，主要体现在以下几个方面^[1]：

·早期干预理念的强化：过去，骨改良药物（如双膦酸盐或地舒单抗）通常在患者出现骨痛或SREs后才开始使用。而现在，一旦影像学检查（如骨扫描ECT、CT或MRI）确认骨转移，无论患者是否有症状，均建议尽早启动骨改良药物治疗，以预防骨折、脊髓压迫等严重并发症。研究显示，早期干预可显著降低SREs发生率，改善患者生活质量。

·多学科协作诊疗模式的推广：骨转移的治疗已不再局限于单一学科，而是涉及肿瘤内科、放疗科、骨科、疼痛科等多个相关专科。当前，骨转移的治疗特别强调多学科协作，因为各专科在其专业领域对骨转移的治疗都具有独特的优势。全身治疗作为控制肿瘤进展的基础，是骨转移治疗的重要组成部分。肿瘤内科在全身治疗中发挥关键作用，包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗等，这些构成了骨转移治疗的基石。而在局部治疗方面，如病理性骨折或脊髓压迫的处理，则需要骨科的专业干预。此外，针对骨转移相关的疼痛管理，则需要疼痛科或放疗科的介入。因此，现代骨转移的治疗模式高度强调多学科协作诊疗，通过各专科的协同配合，为患者提供更全面、精准的治疗方案。

·影像学技术的进步与精准诊断的进展：传统上，骨转移的诊断一直面临较大挑战，其准确性往往受限。然而，随着影像学技术的快速发展和精准诊断理念的普及，骨转移的诊断精确度已显著提高。目前，骨转移的初步筛查仍以骨扫描（ECT）为主，但由于其特异度较低，通常需要结合X线、CT或磁共振成像（MRI）等检查进行确认。此外，PET-CT在骨转移诊断中展现出更高的特异度，尤其在评估治疗反应方面具有独特优势。然而，由于PET-CT费用较高且目前缺乏大规模循证医学证据支持，尚未被推荐为临床常规检查手段。其他新型影像学技术，如全身磁共振（WB-MRI）及新型PET-CT等，目前仍处于探索阶段，但已显示出良好的应用潜力，未来有望进一步优化骨转移的诊断与疗效评估。在活检技术方面，骨转移的组织学诊断以往存在较大难度。如今，随着活检设备的改进和病理诊断技术的进步，骨转移的活检诊断准确率也在逐步提升。这些进展共同推动了骨转移诊疗向更精准、更高效的方向发展。

·骨健康全程管理的重视：当前，临床对骨健康的系统性管理日益重视，其管理范围已从骨转移患者扩展至更广泛的人群。对于早期乳腺癌患者，在接受芳香化酶抑制剂或卵巢功能抑制剂治疗时，临床已常规关注治疗相关的骨丢失问题。而对于局部晚期、具有潜在骨转移风险的患者，预防性骨转移治疗策略也正处于临床探索阶段。由此可见，无论对于早期患者还是局部晚期患者，骨健康管理都具有重要意义。在具体管理策略方面：针对早期患者内分泌治疗导致的骨丢失，常规建议补充钙剂和维生素D3；而对于骨转移高危患者，特别是局部晚期患者，则推荐预防性使用骨改良药物。这些进展表明，骨健康全程管理已成为肿瘤综合治疗中不可或缺的重要环节。

目前，乳腺癌骨转移的骨改良药物主要包括双膦酸盐（唑来膦酸等）和地舒单抗两大类。双磷酸盐能阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其 SREs ^[2]。地舒单抗是一种全人源 IgG2 单克隆抗体，能特异性靶向核因子-kB受体活化因子配体（RANKL ），通过高亲和性及特异性结合RANKL，从而抑制RANKL与破骨细胞前体及破骨细胞表面的受体RANK结合，进而抑制破骨细胞的分化、功能和存活，打破肿瘤骨转移恶性循环，抑制过度骨吸收，减少骨破坏^[1]。

研究显示地舒单抗可以延迟乳腺癌患者SREs发生时间，降低SREs发生次数，效果优于双膦酸盐^[3]；最新Meta分析提示，地舒单抗较唑来膦酸治疗乳腺癌患者在降低SREs发生、改善健康相关生活质量和疼痛结局方面疗效更佳^[4]。地舒单抗不经过肾脏代谢及排泄，不增加患者的肾功能损伤。肾功能受损程度对地舒单抗的药代动力学和药效学无影响^[1]。对于存在肾功能不全或联合应用铂类等肾毒性药物的患者来说，地舒单抗的优势则更加明显。在给药方式方面，地舒单抗作为皮下注射制剂，无需住院即可完成给药；而双膦酸盐类药物通常需静脉输注，往往需要住院或留观处理，在用药便捷性上较地舒单抗存在明显劣势。临床数据显示，地舒单抗在第三年治疗时的患者用药依从性显著优于双膦酸盐类药物^[5]。

基于其临床优势，包括美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）以及中国临床肿瘤学会（CSCO）在内的多个国际权威指南^[2]，均推荐地舒单抗作为乳腺癌骨转移的治疗选择。当然，双膦酸盐类药物在指南中同样作为推荐用药。在临床实际应用中，两种药物的选择需结合患者个体情况：对于肾功能不全患者，地舒单抗具有明显优势；而对于接受口服药物治疗且无需静脉给药的晚期患者，地舒单抗的皮下注射给药方式则更具便利性。这种差异化的用药特点为临床决策提供了更灵活的选择空间。

最新发表在《Cancer Cell》上的研究揭示了骨转移影响全身免疫反应的重要机制。研究发现，骨转移病灶中产生骨桥蛋白（OPN）的破骨细胞能够抑制全身免疫反应，从而削弱机体对肿瘤的免疫抑制作用。这一发现为乳腺癌骨保护治疗提供了新的理论视角。该研究揭示，骨转移通过破骨细胞介导的免疫抑制作用，可能影响全身抗肿瘤免疫治疗的疗效。这提示我们，积极的骨转移治疗可能通过改善机体免疫状态来增强全身治疗效果。

值得注意的是，传统骨保护药物如双膦酸盐虽能抑制骨破坏，但无法阻断破骨细胞对免疫系统的抑制作用。而地舒单抗等单抗类药物则能通过靶向抑制破骨细胞活性，减轻其对免疫系统的抑制，从而恢复免疫治疗敏感性。临床队列数据显示，相较于双膦酸盐联合方案，地舒单抗联合免疫治疗方案展现出更优的疗效 ^[6]。多因素分析证实，采用含地舒单抗的方案是骨转移患者获得良好全身肿瘤控制的独立影响因素^[6]。这表明，乳腺癌骨转移患者可能从骨靶向治疗联合免疫治疗的策略中获益。此外，研究还发现血清OPN水平与免疫治疗疗效呈负相关，治疗过程中OPN升高提示疾病进展风险^[6]。因此，监测血清OPN水平可能成为预测免疫治疗反应的潜在生物标志物。

综上所述，该研究不仅阐明了骨转移介导免疫抑制的新机制，更为乳腺癌骨转移的精准治疗提供了重要依据。在临床实践中，早期使用地舒单抗等靶向骨改良药物联合免疫治疗，可能改善患者预后。同时，探索OPN作为免疫治疗疗效预测标志物也具有重要的临床价值。这些发现将推动骨转移治疗策略的优化和创新。

总 结