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突破性侵袭性真菌感染的诊疗挑战与实践：基于中国临床实践的思考

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2025-07-18

NEWS

在突破性侵袭性真菌感染（bIFD）的药物治疗策略中，国内外多部指南/共识建议“尽可能选择与预防药物不同类别的抗真菌药物”。此建议最早可追溯至2008年《美国传染病学会临床实践指南：曲霉菌病治疗》^[1]，指出“在接受具有抗霉菌活性唑类药物预防的患者中，若发生突破性侵袭性曲霉病，虽无临床试验数据支持，但建议更换为其他药物类别（BⅢ级证据）”。随后，2014年德国血液和肿瘤学会感染性疾病工作组《癌症患者侵袭性真菌感染的治疗》^[2]及2018年美国《预防性应用霉菌活性抗真菌药物后发生的突破性侵袭性霉菌感染的管理》^[3]等专家共识也采纳了此观点。

然而，2019年意大利《急性髓系白血病（AML）患者化疗后接受唑类预防发生突破性侵袭性真菌病的定义与管理》^[4]指出，在接受持续预防的bIFD患者中，转换为不同类别一线抗真菌药物与维持原预防药物类别治疗相比，临床疗效未见显著差异。这促使我们重新审视：在中国临床实践中，bIFD治疗要求更换药物类别的策略是否合理？

原因一：国外经验是否适合中国临床实践？中国耐药率不足6%^[5]，远低于国外耐药情况。

环境杀菌剂的选择可能对人类真菌病原体的种群遗传结构及其遗传编码的表型性状产生广泛影响^[6]。群体基因组学对环境和临床来源的烟曲霉的基因组分析发现，临床中观察到多个耐药基因型样本，这些样本与环境中的耐药基因型高度匹配。PCA分析表明，临床分离株来自更广泛的环境多样性，临床和环境分离物之间重要的共享特性表明，真菌孢子可被人体吸入，从而实现从环境到临床的转变^[7]。由此可见，环境中大量使用唑类杀菌剂的地区呈现更高的耐药率。

全球范围内，真菌耐药性问题备受关注，但不同地区耐药率存在差异。我国调研数据显示，唑类耐药烟曲霉的突变率为1.4%-5.6%^[5]。我国一家大型三甲医院2021年各临床科室共检出276株烟曲霉分离株，其中仅发现2株对唑类药物耐药，耐药率为0.72%^[8]。相比之下，其他国家和地区的的烟曲霉菌唑类耐药情况较为严峻。2018年，英国烟曲霉菌的唑类耐药率达到13.2%^[9]，日本2017-2018年的数据为12.7%^[10]，北美和欧洲2017-2021年耐药率分别为11.0%和10.7%^[11]。

由此可见，相关指南关于发生bIFD后“更换药物类别”建议，可能来自较高耐药率的临床背景。而基于我国目前烟曲霉菌耐药率相对较低的现状，应制定出更契合当前实际情况的治疗策略。

原因二：临床研究未证实更换药物类别的生存获益

EIFEM 2010-C研究^[12]共纳入1192例新诊断AML患者，510例接受了泊沙康唑的预防治疗，而127例患者需要全身抗真菌治疗，其中102例采用经验性抗真菌治疗方案（69例使用脂质体两性霉素B，26例使用卡泊芬净，4例使用两性霉素B脂质复合物，3例使用伏立康唑），19例采用预防性治疗方案（12例使用脂质体两性霉素B，6例使用伏立康唑，1例使用泊沙康唑）。经验性治疗组与预防性治疗组，两组在归因死亡率和总死亡率方面均未发现显著差异。在经验性治疗组中，脂质体两性霉素B与卡泊芬净的对比也未达到统计学显著性，而伏立康唑组未出现由侵袭性真菌感染导致的死亡病例。此外，一项针对32例接受泊沙康唑等其它三唑类药物预防后发生bIFD使用艾沙康唑治疗的研究显示，艾沙康唑治疗的应答率为63%^[13]。这些数据进一步提示，对于接受唑类预防后发生的bIFD，继续使用同类但抗菌谱覆盖更广或活性更优的唑类药物，其疗效可能并不劣于更换药物类别。

由此可见，十多年前的用药经验已不足以指导当下的临床决策！我们需要结合我国临床中的实际情况以及药物特点，优化治疗策略。

1. 我国bIFD流行病学特点：曲霉最常见，毛霉增长快

2015年公布的中国IFD领域最大规模前瞻性观察性研究——CAESAR研究^[14]，为HSCT患者IFD的流行病学特征提供了重要参考。十年后，CAESAR 2.0研究发布^[15]，揭示了我国HSCT患者中IFD流行趋势及危险因素的最新变化。

CAESAR 1.0 研究^[14]显示确诊/临床诊断IFD患者中，仅47.2%的病例分离到病原体。其中，曲霉占70.6%，是最常见病原体，其次为念珠菌，毛霉仅1.9%。CAESAR 2.0研究结果^[15]显示在47.97%的IFD病例中检测到病原体，其中毛霉检出率为13.01%，占病原体的27.1%，提示我国曲霉是bIFD患者最常见病原体，且近年来毛霉检出率显著增加。

2.艾沙康唑：符合我国IA和IM的临床选择

艾沙康唑抗菌谱广，对曲霉、毛霉具有良好的抗菌活性。体外真菌药敏试验显示，艾沙康唑具有广谱抗真菌活性，与其他抗霉菌唑类药物（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）的交叉耐药率低，仅为4%^[16]。众多研究数据证实艾沙康唑具有良好的疗效及耐受性^[17]。一项真实回顾性研究显示[18]显示艾沙康唑一线及二线治疗血液恶性肿瘤患者IFD的缓解率分别是60.5%和70.9%。12周治疗有效率达60%。在SECURE试验中，艾沙康唑治疗侵袭性霉菌病的有效率为62%，且因药物相关不良事件导致停药为8%^[19]。同时，艾沙康唑具有口服剂型生物利用度高、药物相互作用少等优点^[17]。

因此，结合我国血液病患者（特别是HSCT患者）bIFD的流行病学特点及药物可及性，符合中国实践的用药策略应基于个体化评估制定，应优先于单纯依据经验简单“更换药物类别”。接受预防后bIFD患者，应综合考量感染进展速度、严重程度以及本地IFD流行病学，病情危重的患者应尽快启动治疗。初始治疗时，依据患者预防用药种类、bIFD的可能致病菌选择广谱、强效的抗真菌治疗方案。并积极获得病原学结果，根据真菌检测及药敏结果，综合选择治疗药物。艾沙康唑作为新型三唑类抗真菌药物，兼顾良好的疗效和安全性^[17]，有望成为临床的理想选择之一。

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审批号：PP-CRB-CHN-1713

到期日：2027/7/15

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