首先有请南方医科大学南方医院史鹏程教授，为我们解析当前真菌感染的流行病学新趋势。史教授，请您谈谈近年来侵袭性真菌感染在血液病患者中的流行病学特征发生了哪些重要变化？

侵袭性真菌感染是恶性血液病常见且严重的并发症，其发病率在我国恶性血液病患者中呈现逐年上升的趋势。当前，我国真菌感染流行病学变化趋势包含以下几个方面：

• 真菌是血液肿瘤患者常见感染病原体，约占检出菌株的1/3。血液肿瘤治疗模式的转变影响真菌病原体构成：传统化疗转向免疫靶向治疗，霉菌成为最常见检出真菌，约占40%-100%。

• 霉菌的比例增加。CEASAR 1.0研究（2015年）显示曲霉和毛霉等霉菌是血液肿瘤患者IFD的主要致病菌，其中侵袭性曲霉病（IA）占主导，毛霉感染相对少见。但CEASAR 2.0研究（2024年）结果提示，近年来，毛霉菌感染比例由之前的1.9%升至28.6%，呈快速增加趋势。

• 曲霉、毛霉高发使肺部成为血液肿瘤患者最常见感染部位，约占70%以上。传统化疗模式之下，血液肿瘤患者真菌感染中念珠菌常见，因此血流是其主要感染部位，约占40%；免疫靶向时代，霉菌在为血液肿瘤患者最常见致病真菌，其中73%-90%的患者表现为肺部真菌感染。曲霉、毛霉感染疾病负担相对更重、患者死亡风险相对更高。

感谢史教授的分享。并请您继续谈谈对于血液肿瘤合并霉菌感染，临床诊断鉴别有哪些挑战，以及有哪些诊断技术的革新提升了诊断？

对于血液肿瘤合并霉菌感染，临床诊断鉴别存在以下挑战：

• 症状不典型：发热、咳嗽等症状易与肿瘤本身或其他感染进行鉴别，粒细胞缺乏患者影像学特征（如“晕轮征”）可能不明显。

• 血液肿瘤合并真菌感染的病原学证据获取相对比较困难：培养阳性率低（如曲霉＜50%），组织活检风险高（出血、感染扩散）。

• 鉴别定植与感染存在困难：呼吸道标本中霉菌可能仅为定植，需结合临床与分子检测判断。

• 耐药菌增多：唑类耐药曲霉、耳念珠菌等需快速鉴定耐药基因。
  

关键诊断技术革新：这些高灵敏度、高分辨率的诊断技术极大地提高了真菌感染的快速诊断能力，从而为治疗方案的制定提供重要依据，实现治疗精准化。

• 分子技术（PCR技术）、宏基因组测序（mNGS）识别罕见霉菌，同步检测耐药基因。

• 高分辨率CT（HRCT）：早期捕捉“晕轮征”“反晕征”；PET-CT：区分感染与肿瘤，并且在真菌感染后通过PET-CT有助于区分活动期和静止期感染。

• 微创与快速鉴定：质谱技术30分钟鉴定菌种，导航支气管镜降低活检风险。

• 高危患者定期G/GM试验+HRCT筛查进行动态监测，早期启动抢先治疗。

非常感谢史教授的讲解。鉴于血液肿瘤患者霉菌感染的高发性以及严重不良影响，及时进行抗霉菌治疗显得尤为重要。接下来，我们有请苏州大学附属第一医院陈苏宁教授来分享一下，在选择抗霉菌药物治疗血液肿瘤患者肺部侵袭性霉菌病时，会考虑哪些因素，关注哪些重点？

血液肿瘤患者与普通人存在差别，他们在经历化疗、放疗、免疫治疗以及造血干细胞移植往往存在不同程度的免疫功能缺陷。因此，抗霉菌药物的选择需要综合考虑多种因素：

• 随着治疗模式和检测模式的变化，曲霉及毛霉等霉菌是血液病患者当前主要致病菌，所以选择药物需要强效覆盖曲霉、毛霉。特别是随着检测手段的进步以及疾病谱的变化，毛霉检出率明显增加，而现有的一些药物对毛霉属敏感性较低。而且侵袭性霉菌病疾病进展更快、死亡风险更高，所以强效覆盖曲霉、毛霉是我们在选择药物时需要考虑的第一点。

• 血液科患者因接受化疗、放疗等治疗常存在多脏器损伤，因此脏器功能影响小，安全性好也是我们选择药物时特别需要关注的一点。血液肿瘤患者常存在肝肾功能不全，而抗肿瘤治疗方案进一步加重其肝肾功能损伤：在血液肿瘤患者中存在不同比例的肝肾损伤发生率；抗霉菌药物也常对肝肾功能存在影响：唑类药物肝肾毒性发生率为1-19%和1-9%，两性霉素B肝肾毒性发生率为14%和22-51%。

• 药物间相互作用少也是我们在选择药物时需考虑的一点。血液病患者会使用多种治疗药物和支持药物，药物间相互作用也比较常见，影响本病及侵袭性霉菌病（IMD）的治疗。

因此，临床上需要选择一款同时满足以上条件的抗霉菌药。具体到抗真菌药物的选择，无论是预防还是治疗，要选择疗效较高、药物的敏感性佳、安全性良好、药物相互作用较少的药物。经综合考虑，三唑类抗真菌药物，尤其是艾沙康唑可能是首选，艾沙康唑抗菌谱广，对各类常见真菌（曲霉和毛霉），具有广谱抗菌活性。在去年美国血液学会（ASH）大会上，也有研究比较了艾沙康唑和伏立康唑用于急性髓系白血病（AML）抗真菌预防的疗效和安全性，结果显示，艾沙康唑的疗效与伏立康唑相当，但转氨酶升高、视觉障碍和药物相互作用的发生率相对更低。

陈教授的实践建议极具临床指导价值！在众多抗真菌药物中，艾沙康唑作为新型三唑类药物已积累丰富应用经验。再次请陈教授，基于药物特点，结合您的临床经验，请谈谈艾沙康唑有何治疗优势？

艾沙康唑作为一种新型三唑类药物，具有广谱的抗真菌活性和良好的药代动力学特性，已被临床用于血液肿瘤患者IMD的治疗。国内外指南推荐：艾沙康唑兼顾曲霉和毛霉，成为唯一曲霉/毛霉指南双一线推荐方案。

基于艾沙康唑的药物特点，其治疗优势包括以下几点：

• 艾沙康唑能够强效覆盖目前常见的真菌（曲霉、毛霉）感染：血液科患者中超过90%感染真菌为霉菌，且霉菌感染疾病进展更快；目前仅艾沙康唑、泊沙康唑、两性霉素B可有效覆盖曲霉及毛霉。体外数据显示：艾沙康唑对毛霉的抗菌活性与两性霉素B相当，且对曲霉的活性相对更优。Meta分析：在抗真菌单药治疗中，艾沙康唑有效应答的概率最高，同时艾沙康唑降低死亡率的效果最优。

• 艾沙康唑的药物相互作用少：药物相互作用导致血药浓度不稳定，影响本病与IMD的治疗疗效及安全性。与其它三唑类药物相比，艾沙康唑与血液科患者常用经CYP3A4通路代谢的药物间的相互作用会更少：例如AML常用药物维奈克拉，在与艾沙康唑联用时的推荐剂量是200mg，而联用泊沙康唑的剂量只能为70mg，联用伏立康唑的推荐剂量为100mg，以上体现了艾沙康唑在联合用药时药物相互作用少的特点。

• 艾沙康唑的脏器功能影响小、安全性高：多种因素导致半数以上血液科患者存在脏器功能损伤，与其它常用抗霉菌药物相比，艾沙康唑对肝肾功能影响相对较小。

感谢陈教授的深度剖析！药物选择后的疗效评估同样至关重要，特别是血液病患者存在免疫状态动态变化的特点。接下来请陈教授为我们解惑：临床实践中治疗血液病患者IMD，是如何进行疗效评估的？

血液病患者由于自身的疾病特点以及免疫功能的特点，疗效评估也存在差别。但总体上，血液病患者IMD治疗的疗效评估标准包含以下内容：1周后临床症状评估；基于影像学表现相对滞后于疗效表现，因此建议2周后行首次CT检查，注意粒缺或免疫缺陷患者肺部影像学变化可能存在一些非特异性改变；因此建议第6、12周时进行影像学再评估；自第2周起，每2周进行微生物学检查。

• 影像学评估：血液病患者IMD治疗疗效评估应关注治疗后7~10d；部分治疗有效和/或伴粒细胞恢复患者CT病灶可呈一过性增大；因此临床症状和体征明显好转患者推荐治疗14d复查 CT。在初次抗霉菌治疗的15日之后，若在患者免疫状态无变化的情况下，CT或其他影像学检查显示原始病灶的大小增加了25%，则提示疾病进展，需立即联用/改用其他类别的抗霉菌药物。

• 实验室评估：微生物学检查如 IFD 血清学标志（GM试验结果）与抗霉菌疗效相关，其水平持续增高提示预后不良，持续下降则提示治疗有效。同时，一些分子生物学手段在评估抗霉菌治疗疗效方面也发挥着一定作用。

陈教授的评估策略为规范诊疗提供了重要参考。对于需长期抗真菌治疗的患者，药物管理面临依从性、毒副反应等诸多挑战。血液肿瘤患者由于疾病和治疗等因素，长期处于免疫力低下状态，也容易发生霉菌感染。最后请史教授分享一下在抗霉菌长疗程药物管理中需要重点关注的因素和注意事项？

在抗真菌长疗程药物管理中，我们需要重点关注以下几个方面：

• 首先，需要关注患者自身情况，包括基础疾病、免疫抑制剂的使用、中性粒细胞减少的持续时间以及患者的免疫状态，都是决定抗真菌预防策略的关键因素。

• 选择合适的抗真菌药物：对于长期中性粒细胞减少的患者，口服唑类药物是抗真菌预防的首选药物，其中泊沙康唑因其抗真菌疗效和口服便利性成为首选。艾沙康唑作为一种新型三唑类药物，具有广谱的抗真菌活性和良好的药代动力学特性，可用于伏立康唑、泊沙康唑或棘白菌素等药物预防后突破性IFD患者的治疗。

• 药物监测：治疗药物监测是确保药物疗效和安全性的重要手段。在发生疑似突发IFD的情况下，建议评估三唑类药物的血浆浓度，以了解IFD的潜在原因和范围治疗选择。此外，在吸收或代谢可能受到影响的特定临床情况下，例如在肥胖、肾脏/器官替代治疗、胃肠道GvHD或重症监护中，特定唑类药物的治疗药物监测 (TDM)可能具有很大的帮助。

• 药物相互作用：三唑类抗真菌药物与免疫抑制剂的相互作用需要特别关注，因为它们可能通过CYP3A4途径相互影响代谢。这种相互作用可能导致药物浓度异常，影响治疗效果或增加毒性。因此，在联合使用这些药物时，我们需要密切监测患者的临床反应，并根据需要调整剂量。

• 停药及换药：免疫状态是评估患者是否可以考虑停药的基础；待IMD患者免疫功能恢复后，需保证足疗程治疗，以避免疾病复发；足疗程治疗期间，待患者病情稳定后应尽早转换口服给药。