引言：

在医学的广袤领域中，阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）作为一种血液罕见病，始终是临床诊疗中的重大挑战。随着医学研究的不断深入与进步，PNH的诊疗策略持续演变与革新。

秉持对患者群体高度负责的态度，积极践行有效举措以攻克难题，自2023 年 12月起至 2025年12月期间，全国范围内盛大开启“血液罕见病诊疗能力提升项目—PNH卓越诊疗中心项目”。此项目聚焦线上平台，以血液科为核心开展一系列培训活动，诸如检验单可视化的全面推广、远程多学科诊疗（MDT）模式的深入应用以及各类学术交流会议的有序举办等，全力以赴为PNH 患者构筑更为完善、卓越的医疗服务体系，进而惠及整个社会，为达成健康中国2030宏伟目标奋力添砖加瓦。

本次会议于 2024年10月16日召开，由黄东平教授担任会议主席，邀请了朱熙君教授、杨玉琼教授、刘军教授作为讲者，吴玉玲教授、江继发教授、丁美琪教授作为讨论嘉宾，共同探讨PNH 诊疗的现状与进展，力求为患者带来新的希望与曙光。

朱熙君教授：

PNH是一种获得性克隆性造血干细胞异常导致的血液系统疾病，属于慢性疾病但总体预后不太好。由于磷脂酰肌醇聚糖A（PIG-A）的基因突变，导致干细胞克隆扩增，引起以溶血为主的疾病。突变位点在XP22.1 上的PIG-A基因，该基因的突变使合成糖基磷脂酰肌醇（GPI）所需的旁基转移酶减少，进而导致GPI 相关的补体调节蛋白CD55、CD59无法锚定到细胞表面，引发补体异常激活，攻击红细胞造成溶血。补体激活有经典、旁路和凝集素途径，末端C5 补体激活可导致血管内溶血（PNH主要为血管内溶血），C3补体激活主要导致血管外溶血。临床症状包括溶血相关症状如红细胞内物质释放到血液中，致使乳酸脱氢酶（LDH）升高，还会引起贫血、疲乏、血红蛋白尿等，也可造成多个器官功能损害；以及血栓相关症状如容易形成血栓，可导致肺动脉高压、胸痛、呼吸困难等。中国单中心数据显示患者死亡原因主要为血栓、出血和感染，部分患者会进展为骨髓增生异常综合征（MDS）或白血病。

PNH的鉴别诊断主要依据临床表现判断，若有贫血症状（如疲劳、呼吸困难、头痛等）、溶血表现（如血红蛋白量或实验室检查异常、尿色加深等）以及血栓事件等情况，且排除其他导致血栓形成的高危因素（如手术、创伤、激素使用等），需考虑进行溶血监测。溶血监测包含乳酸脱氢酶、肝功能、直接抗球蛋白实验、结合珠蛋白检测等，其中高灵敏度的流式细胞术检测PNH 克隆是诊断的金标准，普通流式检测克隆比例需大于5% - 10%可作为诊断依据，高灵敏度流式检测中克隆比例大于1%即可作为依据，检测时多以粒细胞为检测对象，因其更适合检测PNH 克隆大小。

传统治疗方式包括急需用血时用糖皮质激素、辅助细胞膜稳定剂、补充叶酸、碱化尿液（用碳酸氢钠）等，合并血栓进行抗凝，合并感染抗感染，缺铁补给铁剂，必要时输血（建议输去白红细胞）。C5补体抑制剂（依库珠单抗）是一种重组人源型单抗抗体，能抑制末端补体成分活化，通过抑制C5 裂解阻断炎症因子释放和膜攻击复合物（MAC）形成，改变了PNH 的治疗格局，已在国内外获批上市且纳入医保报销范畴。

依库珠单抗使用后改变了PNH 的自然病程，使用前患者五年死亡率达35%，使用后接受治疗的患者生存情况与年龄性别匹配的对照人群相当。能快速降低LDH 水平，36个月随访时可持续改善血管内溶血情况，减少患者输血依赖和频次，使患者血红蛋白逐步上升，82.1%的患者在最后6个月脱离输血，且血红蛋白升高情况能长期维持。治疗期间出现贫血的原因可能有合并骨髓衰竭、造血原料缺乏、伴有肾功能不全、EPO降低、合并骨髓增生异常综合征（MDS）、门脉血栓导致门静脉高压抵抗、反复输血引起同种异体抗体导致溶血性贫血等，针对不同原因可采取相应干预措施。妊娠期间使用依库珠单抗相对安全，因该药物不存在于母乳中，脐带血样本中其水平也不足以影响新生儿体内补体浓度。但补体通路激活有控制感染的作用，抑制C5补体可能增加感染风险，如脑膜炎球菌感染，不过从实际数据看，依库珠单抗使用中脑膜炎球菌感染发生率及死亡率相对较低，安全性尚可。

PNH补体抑制治疗有新进展，目前上市的补体抑制剂（如C3 补体抑制剂、B因子和 D因子抑制剂等）都存在感染增加的风险，使用前需接种相关疫苗，如脑膜炎球菌疫苗是常规必备接种的疫苗。可立伐单抗治疗PNH与依库珠单抗相比，在控制溶血、脱离输血患者比例等方面无显著性差异，但可伐利单抗抗药抗体生成概率相对更高，原因与其分子结构（人源化IgG1）有关，而依库珠单抗选择人源化IgG2 和 IgG4结构能降低抗药抗体生成概率。对于使用C5 补体抑制剂后仍有贫血的PNH 患者加用B 因子抑制剂，在未输血情况下可使血红蛋白较基线增加，在控制LDH 水平方面与C5 补体抑制剂无显著性差异，但随治疗时间推移，48周时突破性溶血事件明显增加，说明PNH 抗补体治疗过程中突破性溶血可能随时发生，不同抑制剂发生比例不同。C3补体抑制剂等近端补体抑制剂不完全抑制时可能触发和导致严重的突破性溶血发生，2.5 - 3 年突破性溶血发生率达28.8% - 30.8%，B因子抑制剂在 48周时也有一定的突破性溶血发生率，长期安全性数据暂未完善。新型补体抑制剂的安全性需要长期密切关注，尤其要关注反弹性的突破性溶血等问题。

杨玉琼教授：

PNH是血管内溶血，由造血干细胞基因突变导致。临床表现多样，包括血栓形成、肾脏损害、肺动脉高压、腹痛、呼吸困难、胸痛等，还会因长期溶血导致贫血、疲乏、吞咽困难等，症状缺乏特异性，易导致误诊。国内外PNH 患者平均确诊时间较长，美国患者平均确诊时间将近两年，中国患者平均确诊时间也为两年多，最长确诊时间达227 个月。中国PNH患者常需经历多家医院、多个科室及多位医生才能最终确诊。确诊前可能就诊于消化科、肾内科、肝胆外科、心血管内科、泌尿外科等科室，易被误诊的疾病包括缺铁性贫血、肾脏病、血液病再障、MDS、肝脏疾病等。延迟诊断会给PNH患者带来一系列问题，如血栓形成的布加综合征患者，若未及时治疗可能出现出血、脾大等并发症，甚至有死亡风险，还会导致慢性肾脏病等并发症，严重影响生活质量。PNH有多学科诊疗专家共识，由北京协和医院牵头，反映了该疾病涉及多学科症状。

早期筛查和早期诊断非常重要。接受PNH 筛查的患者中约14%可检测出PNH 克隆，包括无血液系统疾病但有症状的患者（检出率8.7%）和有血液系统疾病的患者（如再障、MDS、骨髓增殖性肿瘤患者，检出率29.8%）。具体包括溶血且控制试验阴性的患者、伴有血红蛋白尿和含铁血红素尿的溶血患者、肾功能不全的溶血患者、血液系统疾病再障患者、MDS患者以及血栓形成患者，特别是无诱因或不明原因血栓形成且发生在非常规部位、伴有溶血和血细胞减少、抗凝治疗后仍复发的患者。国际临床流式细胞术学会和多位专家确定了PNH 风险患者组，与上述需筛查的患者人群分类相似。2024年中华血液学杂志发布的两个指南列出了PNH筛查的适宜人群，包括血细胞减少、骨髓衰竭性疾病、血栓形成（特殊部位血栓）、不明原因性溶血、控制试验阴性的溶血、血红蛋白尿阳性、肾功能不全、缺铁性贫血（补铁效果不佳、LDH高、胆红素升高或血红蛋白尿）的患者。早期筛查方法主要通过流式flair 或高敏流式细胞术对外周血进行PNH 检测，目前PNH 诊断接近标准是通过流式细胞术检测外周血GPI 锚定蛋白缺失细胞的数量确定。

PNH确诊后需要进行监测。监测指标包括病史和体格检查（疲劳、贫血、呼吸困难、疼痛等指标每三个月监测一次，以确定治疗策略）、血液检查（常规血常规、LDH、控制试验、铁蛋白、PNH克隆检测、溶血检测等大部分指标每三个月监测一次，用于判断疾病活动情况和并发症风险等）、肾功能检查（每三个月监测一次，包括肾功能是否恶化、BNP、超声检测心功能及肺动脉高压情况）。再障患者有特殊监测要求，所有再障患者初诊时若未检出PNH 克隆，每六个月监测一次；若监测过程中发现PNH 克隆，则提高监测频率至三个月一次；若初诊时能检测出0.01%以上的PNH 克隆，建议三个月监测一次，若克隆大小两年内保持稳定可降低监测频率，若出现克隆扩增或有PNH 相关症状则需频繁监测并根据结果调整治疗。各大指南对依库珠单抗治疗PNH 的指针略有不同，但总体相似，妊娠患者也可纳入治疗范围。2024年 PNH诊断和中国治疗指南也列出了补体通路抑制剂治疗的指针和时机。Meta分析结果显示依库珠单抗可有效降低LDH 水平、降低输血率，治疗一年内血栓发生风险明显降低，肾功能改善明显，治疗时间为36 个月。韩国真实世界研究表明，高疾病负担或有严重PNH 相关并发症的患者接受依库珠单抗治疗后，临床症状和并发症发生率明显下降。补体抑制剂的临床应用改变了PNH 的治疗模式，也对造血干细胞移植指针有调整。

刘军教授：

带来了一例依库珠单抗治疗PH的病例分享。病例中的患者是一名16岁女性学生，2022年9月无诱因出现乏力、纳差、耳鸣，之后病情逐渐发展，经一系列检查后被诊断为阵发性睡眠性血红蛋白尿症（经典型）。

PNH最早在1882年首次报道，随后补体关系研究逐步被发现。其发病机制是位于X染色体上的PIG-A基因突变导致糖基磷脂酰肌醇（GPI）合成异常，使血细胞膜上的蛋白（衰变加速因子CD55、膜反应性融合蛋白CD59）缺失，从而引起补体活化失调。补体系统是人体固有免疫的重要成分，在PNH中，衰变加速因子能抑制C3转化酶活化，C5裂解后形成的功能复合物会破坏红细胞导致血管内溶血，而CD59能阻断该功能复合物在血细胞上形成。

PNH的临床表现包括典型的血红蛋白尿（酱油色或浓茶色，根据发作频次分为频发、偶发和不发），以及疲乏、黄疸、肝脾肿大等，还可能有血栓形成、肾功能不全、肺动脉高压、血细胞减少、平滑肌功能障碍等并发症。其诊断方法分为传统和现代两种，传统诊断方法敏感性和特异性差，已不大使用；现代诊断方法主要通过流式细胞术检测外周血成熟红细胞和粒细胞的膜蛋白CD59有无缺失，或在特定情况下检测骨髓有核细胞有无CD59缺失。诊断标准国内和国际略有差异，国内标准纳入传统方法阳性作为诊断依据，国际标准主要依据流式检测CD59及PH辅料。临床分型包括经典型PNH、PNH合并其他骨髓衰竭性疾病、亚临床型PNH。

PNH的治疗包括常规治疗和其他治疗。常规治疗有糖皮质激素、细胞膜稳定剂、碱性药物、造血原料、抗凝、输血、抗感染等支持治疗。其他治疗包括免疫抑制剂及联合化疗、移植等。免疫抑制剂在PNH中作用是保护PNH克隆，减少补体攻击和破坏，减轻溶血症状。联合化疗针对复发难治性PH，国内有采用白血病减量方案治疗的案例。移植方面，苏大吴德沛教授报道了单倍体型移植和同胞全相合移植的情况，移植存在一定风险。依库珠单抗以高亲和力与补体蛋白C5特异性结合，防止C5B-9功能复合物形成，阻断PNH溶血，作为指南一线推荐治疗，在快速控制溶血、减少输血依赖、改善肾功能、降低血栓事件、延长生存期等方面有卓越疗效。病例中的患者因经济条件有限先选择常规治疗，后病情反复，在依库珠单抗进入医保但当地紧缺的情况下病情恶化，转至省立医院给予半量血浆和红细胞置换及依库珠单抗治疗后病情好转，回当地医院后继续依库珠单抗治疗。但患者进行依库珠单抗治疗后胆红素水平和网织红细胞百分比仍偏高，如何改进治疗是患者存在的问题。

讨论环节

首先探讨了患者使用补体抑制剂过程中的关注点。PNH患者使用补体抑制剂过程中，除了常规的血常规、肝肾功能检查外，还需关注乳酸脱氢酶、网织红细胞计数、血清铁蛋白以及PNH克隆的检测。乳酸脱氢酶是反映溶血的重要指标，治疗开始时要密切监测其下降情况，若下降后又上升，要考虑突破性溶血可能，且其也可能受感染、心力衰竭等因素影响。网织红细胞计数可评估溶血情况，溶血加重时会代偿性升高。血清铁蛋白反映体内铁元素情况，长期血管内溶血可能导致缺铁性贫血，长期使用C5补体抑制剂后可能会铁过载，需监测铁蛋白水平以启动补铁或去铁治疗。治疗前两年每六个月至少检测一次PNH克隆，病情稳定可延长至每年检测一次，同时要关注感染的发生。

然后，解答了糖皮质激素在补体抑制剂治疗时代的地位。糖皮质激素在急性期可通过抗炎作用增加机体应激能力，在短暂控制溶血方面有一定作用，相对可及性好、价格便宜，是基本治疗方案，但有很多副作用。对于糖皮质激素治疗效果有限的患者，若条件允许，可选择补体抑制剂治疗以增加疗效，如C5补体抑制剂可提高患者五年生存率。 考虑使用补体抑制剂治疗的患者要综合临床表现、疾病进展、并发症风险以及个体因素多方面，与患者充分沟通选择适合方案。对于传统手段治疗不佳、输血依赖的患者可考虑使用补体抑制剂。起始和初始的患者优先考虑使用末端补体抑制剂快速控制溶血，若效果不佳或存在血管外溶血，可考虑转化为近端补体抑制剂治疗，也可探讨联合治疗控制溶血和减少并发症的可能性。

第三个讨论的焦点是哪些患者考虑使用补体抑制剂治疗以及再障患者筛查PNH克隆。再障患者常规筛查PNH克隆是必要的，未检测出PNH克隆的患者若出现疾病变化或治疗效果不好，仍要进行PNH克隆检测。原则上未检测出的患者每六个月检测一次，若两年内发生可能或出现相关症状要进一步监测，若两年内未发现克隆则平均每年检测一次。

总结：

本次会议全面深入地探讨了PNH 的诊疗现状与进展，对PNH的发病机制、诊断方法、治疗手段以及血栓管理等方面进行了系统复习讲解。专家们通过分享经验和讨论热点问题，为PNH 诊疗提供了宝贵的见解和指导。未来，期待在PNH发病机制研究、补体抑制剂优化应用、多学科协作诊疗以及新型治疗药物和方法探索等方面取得更多突破，进一步提高PNH 患者的诊疗水平，改善患者预后，为患者带来更多福祉。