2025年3月1日，由广东省医学科学院&广东省人民医院、广东省肺癌研究所、广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组、广东省医学会肺部肿瘤学分会联合主办的的“第22届中国肺癌高峰论坛”在广州召开。本届论坛聚焦肺癌新型治疗策略的临床转化与技术创新，围绕抗体药物偶联物（ADC）药物、生物标志物及人工智能（AI）等热点展开深度探讨。

值此契机，CCMTV特邀西安交通大学第一附属医院姚煜教授，系统解读双抗药物研发进展及在肺癌领域的应用。

双抗：选择患者还是All in one？

姚煜教授：

双特异性抗体（双抗）近年来备受关注。在本届肺癌高峰论坛上，我形象地将双抗比作哪吒手持火尖枪、脚踏风火轮的形象，寓意双抗在抗击肿瘤中的重要作用。

讲到双抗的患者选择，必须要谈到它的研发历程和机制。目前，全球已有超过200种双抗，涉及三四百项临床研究，其中约50%处于二、三期阶段。在中国肺癌领域，已有三种双抗正式上市，其他产品仍在研发中。双抗的机制多样，包括T细胞招募、免疫检查点调控以及细胞因子调控等。根据双抗的不同机制，“双抗是选择患者还是All in one”的答案有所区别。

以埃万妥单抗（EGFR/c-MET双抗）为例，基于其早期CHRYSALIS研究中展现的针对EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC的疗效数据，2021年获FDA批准相应适应证。同时，埃万妥单抗针对MET14外显子跳跃突变队列数据也非常不错。今年埃万妥单抗获NMPA批准上市，联合化疗用于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC一线治疗，此次获批基于PAPILLON临床Ⅲ期研究的数据。此外，在MARIPOSA研究中，埃万妥单抗联合拉泽替尼在EGFR阳性NSCLC患者一线治疗中表现出色。针对第三代EGFR TKI耐药患者的MARIPOSA-2研究也取得了阳性结果。今年埃万妥单抗的这三项III期研究均呈现出阳性结果，我们可以看到这些研究都对人群进行了筛选。

另一款备受关注的双抗是伊沃西单抗。去年5月，基于其在EGFR TKI耐药后的疗效，伊沃西单抗联合化疗获得NMPA适应证批准。在临床实践中，已经看到许多人群从中受益。在去年ESMO大会的报告中，伊沃西单抗在HARMONi-2研究中挑战了“药王”帕博利珠单抗。结果显示，PD-L1表达大于1%的人群结果呈阳性，在PD-L1表达≥50%的患者中效果更佳。而PD-L1表达1-49%的人群数据被挑战对照组是否为标准治疗。这也提示我们，人群选择在治疗中至关重要。

2024年5月在美国上市的Tarlatamab（DLL3/CD3双抗）在小细胞肺癌治疗中也取得进展。作为T细胞衔接器，它一方面结合小细胞，另一方面结合T细胞，巧妙地使T细胞识别小细胞肺癌。目前，Tarlatamab也正在小细胞肺癌二线治疗做维持治疗的探索。针对小细胞肺癌，最初也是尝试人群的选择，选择了DRL-3高表达人群，但结果显示高表达与疗效无关，最终采用了全人群（all in one）策略。

在临床实践中，虽然全人群策略更为简单，可纳入更多患者，但也有相应的缺陷。比如，全人群耐药后的再挑战会为后续治疗带来困难。此外，全人群策略也可能会导致部分患者未获益却承担治疗费用。考虑到医保资金的有效利用，我们应与国家共同探讨，避免不必要的费用。在当前的背景下，我们还是希望能够精准选择人群。我们并不认为某种治疗方案（如EGFR TKI耐药后）能够使所有患者100%获益，而是希望在亚组分析中能够识别出特殊人群获益。这种精准选择对医生、患者乃至国家都是一个更为有利的方向。优势人群的选择相对容易，但在生物标志物的选择上我们面临较大挑战。什么样的生物标志物是有效的？用什么方法能够准确检测出来？这些问题在临床实践中仍然存在难度。

在本次大会的讨论中，针对选择特定人群还是覆盖全人群，大家的观点可能不尽相同。但从我个人角度来看，我更倾向于选择人群，避免让不适合的患者“陪跑”。当然，如果某种双抗药物在起步阶段就没有特定人群的限制，能够实现全人群获益，作为临床医生，我们也会尊重科学，为患者做出更合适的选择。

双抗联合治疗的前景

姚煜教授：

在肺癌治疗领域，我们经历了从单一化疗到联合抗血管生成（贝伐珠单抗）的转变，随后引入了靶向药物治疗。以EGFR突变肺癌为例，最初认为单药治疗足够，但随着FLAURA2研究的结果问世，化疗联合靶向治疗的数据也非常积极。

我们引入双抗的原因在于单抗治疗存在瓶颈。那么，单独使用双抗是否能解决所有问题？这还需要通过与标准治疗的比较来评估。单一治疗往往无法满足需求，因为肿瘤具有异质性，且治疗过程中可能出现不同的毒性反应。因此，我们会尝试不同的双抗与不同疗法联合。

例如，HARMONi-A研究针对EGFR TKI耐药患者，采用双抗联合化疗的方案，对比标准治疗取得了阳性结果，受到广泛认可。此外，埃万妥单抗联合拉泽替尼（三代TKI）的研究在亚洲亚组也显示出积极的结果，尽管优于单药奥希替尼治疗，但在临床实践中，由于价格、毒性等问题也可能会受到一些挑战。Tarlatamab正在进行的维持治疗研究也是联合了PD-L1抑制剂。因此，我认为，在临床中选择怎样的药物联合模式，取决于我们手里有怎样的“牌”。

此外，双特异性抗体ADC作为双抗的“高级版”，目前也在探索和化疗或者其他靶点的联合。然而，双特异性抗体ADC在某种程度上还有一段路要走。尽管目前已经进展到三期临床试验，但能否最终取得阳性结果，我们仍需拭目以待。

双抗 = 两种单抗联用？

姚煜教授：

双特异性抗体之所以备受关注，主要是因为其具有更强的抗肿瘤活性。双抗有许多优点，不等同于两种单抗的联合使用。以伊沃西单抗为例，靶向PD-1和VEGF两个靶点，其中VEGF的作用类似于抗血管生成。在临床实践中，双抗与两种单抗联合使用的最大区别在于少了一个Fc段，Fc段会产生ADCC效应，抗肿瘤的同时也会增加免疫毒性。双抗去除Fc段后，可能会减少不良事件的发生，从而在临床中展现出更好的安全性。

此外，双抗通常具有双靶点的特性，能够同时作用于肿瘤细胞的两个不同靶点。在今年的肺癌高峰论坛上，吴一龙教授提到，未来甚至可能出现三特异性抗体或四特异性抗体。事实上，我们中心也在研发三特异性抗体。随着靶点数量的增加，我们也需要密切关注其潜在的毒性。

从肿瘤治疗的发展历程来看，每一种新药的研发都会经历一个优化过程，最终才能成功应用于临床。以双抗为例，比如卡杜尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）和阿斯利康的MEDI5752（PD-1/CTLA-4双抗），它们在与化疗联合使用时，其无进展生存期（PFS）甚至优于标准的帕博利珠单抗联合化疗。这些数据表明，双抗在肿瘤治疗中具有广阔的前景。

在HER2领域，除了ADC药物，双抗也展现出独特的优势。HER2双抗可以靶向HER2多个位点，从而更全面地阻断HER2信号通路，在临床中取得更好的生存数据。

此外，纳米特异性抗体也受到关注。纳米抗体因其分子量小、穿透力强，在抗肿瘤方面可能具有更好的效果。然而，其在制作工艺和临床数据方面仍面临一定挑战，未来还需要进一步探索。

总的来说，双抗的研发正在快速发展。今天我们讨论双抗，明年可能会讨论三抗，再过几年甚至可能讨论四抗，或者双抗与其他药物的联合治疗。无论是针对肿瘤细胞上的不同靶点（如EGFR、HER2等），还是免疫检查点（如PD-1、CTLA-4、TIGIT等），双抗都展现出了巨大的潜力。这些进展都值得我们期待和关注。

双抗的临床应用

姚煜教授：

临床上，伊沃西单抗、埃万妥单抗已在肺癌中获批适应证，而卡杜尼利单抗也在宫颈癌和胃癌中展现了其应用价值。这些药物的上市为临床治疗提供了更多选择。

以伊沃西单抗为例，在EGFR-TKI耐药后且无其他靶点的患者中，我们可以选择伊沃西单抗联合化疗。此外，伊沃西单抗一线单药治疗也即将获批，适用于PD-L1表达≥1%的人群。尽管其数据优于帕博利珠单抗，但在人群选择上，我更倾向于PD-L1表达≥50%的患者，因为这部分人群在整体阳性数据中贡献是最大的。然而，伊沃西单抗也存在一定的局限性。由于其结合了VEGF靶点，可能引发血栓或加重高血压等。因此，在使用前，我们会为患者进行血栓风险评估，必要时给予抗凝治疗。同时，我们会提醒患者监测血压并备好降压药物，以应对可能的不良事件。

在临床实践中，任何新药的上市都伴随着副作用的管理和优化。例如，埃万妥单抗也存在输液反应、皮疹等不良反应。针对这些问题，研发团队已进行了改良，相信在上市后这些问题将逐步得到解决。

总的来说，临床治疗是一个不断学习、探索和积累经验的过程。只有通过不断优化治疗方案，我们才能为患者提供更安全、更有效的服务。