摘要
一年一度的肺癌领域学术盛会——国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）已于近日在狮城新加坡顺利落下帷幕。本次大会吸引了全球6000多名专业人士参会，内容不仅涵盖肺癌预防、筛查、分期和治疗等方面的最新进展，更有肿瘤临床前生物学等研究成果。
小细胞肺癌（SCLC）治疗Oral专场上，德国德累斯顿国际大学医院Martin Wermke教授带来了δ样配体3（DLL3）/CD3 IgG样双特异性T细胞接合器BI 764532治疗DLL3+肿瘤的Ⅰ期剂量递增研究，聚焦于SCLC和肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）患者的结果（摘要号OA01.05）。西班牙巴塞罗那Clínic医院Noemí Reguart教授受邀进行点评。
图. Martin Wermke教授进行口头报告
研究背景
DLL3是Notch信号通路的配体，可在SCLC和肺外NEC（epNEC）细胞表面选择性表达。BI 764532（DLL3/CD3）是勃林格殷格翰首创的一种T细胞衔接性双特异性抗体，可以诱导患者自身的T细胞以杀伤表达DLL3的癌症细胞。在DLL3阳性细胞和异种移植模型中，BI 764532表现出潜在的临床前抗肿瘤活性。
图. BI 764532作用机制
研究设计
这项NCT04429087研究是一项正在进行的、Ⅰ期、开放标签、BI 764532首次在SCLC或NEC患者中的人体剂量递增试验。研究采用3种不同的静脉给药方案：方案A组（固定剂量组，Q3W）、B1组（固定剂量组，QW）、B2组（固定剂量后阶梯给药）。治疗直至疾病进展（PD）、不可耐受的毒性、其他停药标准或最大治疗持续时间（36个月）。
主要终点为最大耐受剂量（MTD）和MTD评估期间的剂量限制性毒性（DLT）。次要终点为客观缓解率（ORR）和药代动力学（PK）。
图. 研究设计
研究结果
截至2023年3月26日，纳入107例经中央试验室审核为DLL3阳性、现有标准治疗（≥1线含铂化疗）失败或不符合治疗、肝/骨髓/肾功能良好的晚期SCLC、LCNEC和epNEC患者。
其中，53%的患者为SCLC，38%为epNEC，8%为LCNEC；67%的患者既往1~2线经治，31%为≥3线经治；49%的患者既往接受过PD-1/L1抑制剂治疗；38%的患者基线合并脑转移，56%基线合并肝转移。
图. 入组标准和患者基线特征
所有患者的整体疗效
在所有接受BI 764532的患者中，ORR为18%，疾病控制率（DCR）为41%。值得注意的是，LCNEC患者的疗效更佳，ORR为38%，DCR为75%。在接受≥90μg/kg BI 764532治疗的患者中，均观察到肿瘤退缩。
图. 所有患者的整体疗效
SCLC和LCNEC患者的疗效（≥90μg/kg）
39例接受≥90μg/kg BI 764532治疗的SCLC患者中，ORR为26%，DCR为51%。
5例接受≥90μg/kg BI 764532治疗的LCNEC患者中，ORR为60%，DCR高达100%。
BI 764532疗效持久，中位持续时间（DoR）尚未达到，在治疗响应的患者中，大部分（10/13）仍持续缓解。
图. SCLC和LCNEC患者的疗效（≥90μg/kg）
安全性
在SCLC和LCNEC患者中，3~5级全因不良事件（AE）发生率为53%，其中最常见的为淋巴细胞计数下降（18%）。细胞因子释放综合征（CRS）绝大多数为1~2级，仅1例患者发生3~5级CRS（2%）。CRS可通过支持治疗、皮质类固醇和/或抗IL-6R抗体等治疗手段进行管理。因AE/治疗相关AE（TRAE）导致的停药率为15%/6%。
图. SCLC和LCNEC患者中最常见的（＞15%）全因AE
整体人群中，共发生5起DLT，其中4起来自SCLC患者，LCNEC患者未观察到DLT。DLT是可逆的，患者已康复。MTD尚未达到，剂量递增正在进行中。
图. DLT
研究结论
BI 764532在临床有效剂量下治疗SCLC和LCNEC患者，安全性整体可接受、可管理；
SCLC/LCNEC患者中因TRAE导致的停药率较低，仅为6%；
SCLC/LCNEC患者中的CRS发生率为48%，但绝大多数为1~2级，发生在初次给药期间，并可通过标准支持治疗进行管理；
SCLC/LCNEC患者接受≥90μg/kg BI 764532治疗的ORR令人鼓舞，分别为26%和60%；
BI 764532疗效持久，未来进一步的剂量优化正在进行中。
讨论&展望
来自西班牙巴塞罗那Clínic医院Noemí Reguart教授受邀进行点评。靶向DLL3/CD3的T细胞接合器目前主要有安进的双抗Tarlatamab（AMG 757）、勃林格殷格翰的双抗BI 764532、齐鲁制药的双抗QLS31904和Harpoon Therapeutics的三抗HPN328。
在这些药物中，研究进展最快的当属Tarlatamab，目前其正在开展一项在接受含铂一线化疗后的复发性SCLC受试者中比较Tarlatamab与标准疗法的随机、开放性Ⅲ期DeLLphi-304研究。
列举了本次BI 764532和Tarlatamab DeLLphi-300研究中的首次人体试验数据发现，BI 764532在CRS和≥3级AE发生率方面略低，停药率方面略高，对SCLC患者的ORR略高。期待更长时间的随访数据能够告诉我们DoR、PFS和OS结果。
综上，BI 764532验证了靶向DLL-3的BITES在复发性SCLC和LCNEC中具有良好的活性和安全性，Reguart教授认为对于推进ES-SCLC的免疫治疗而言，BI 764532取得了丰硕的成果。

参考文献
REFERENCES
1. Martin Wermke, et al. Phase I Dose Escalation Trial Of The DLL3/CD3 Igg-Like T Cell Engager BI 764532 In Patients with DLL3+ Tumors: Focus on SCLC. 2023 WCLC Abs OA01.05.
2. Noemí Reguart, et al. Discussant. 2023 WCLC Abs OA1.07.

编辑｜梅婕
审核｜叶静 责编｜赵德云
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