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CCMTV风湿免疫频道非常荣幸能在中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议期间邀请到四川大学华西医院刘毅教授做客CCMTV超级访问现场，探讨的主题是“共话临床前类风湿关节炎（Pre-RA）的管理”。

刘毅教授向我们分享了Pre-RA与RA在临床表现、用药及管理上有何区别？现有哪些手段能够帮助我们诊断？帕夫林在临床上用于治疗Pre-RA的安全性及第二十六次全国风湿病学学术会议的亮点。


刘毅教授精彩采访视频

请问刘毅教授，Pre-RA与RA在起病时间、临床表现（疾病活动度、常见症状和体征）等方面有什么区别？
刘毅教授

早期RA或者称临床前RA，目前在国际上的定义还不明确。但总得来说，我们习惯把RA的发生分为2个时期，6个阶段。“Pre-clinical或临床前RA”（没有临床症状，但存在RA高风险因素）的早期预防性的治疗/干预RA，给临床管理提供了一个空间和概念上的保证。

我们在本次年会上提到Pre-RA主要集中在RA的早期发病机制、已确诊RA的机制和干预靶点。因此，在这些方向深入研究，我们有可能发现早期干预RA的新靶点，从而给RA治疗提供一些新手段。
对于Pre-RA患者，是否存在特异性指标/检测技术/危险因素能够帮助作疾病诊断呢？国内在临床应用中，目前还存在哪些问题或挑战？

刘毅教授

实际上“临床前”概念不仅仅用于RA，红斑狼疮、血管炎等风湿疾病都有“早期/临床前”概念。其中最典型的例子是糖尿病和高血压，他们都存在临床前期的阶段。几十年前“临床前糖尿病”的概念就已经广为人知了，此阶段我们可早期预防。目前“预防糖尿病”的概念已经深入人心，但是预防RA却并得到广泛认可，RA是否能预防，这是问题的症结所在。

早期预防RA主要是从基因易感因素以及一些血清学的标志物去识别该类Pre-RA患者。目前比较明确的有抗环瓜氨酸蛋白抗体（ACPA），研究发现早期患者血清中存在高滴度的ACPA，近几年又发现肽基精氨酸脱亚胺酶4（PADI4）。我认为在未来类似的标志物以后还会发现更多。

我们的课题小组在研究中发现，早期RA的患者代谢存在异常，代谢组学检测发现许多氨基酸的代谢通路出现异常。以上这些都可以为早期诊断及发现早期病例提供帮助。

国内在Pre-RA领域的研究走在世界前列。目前国际上发表的大部分研究中的患者样本，均是存在临床症状但不能明确诊断为RA（不符合分类标准），我们称他们为早期RA/非常早期RA。这类患者若存在RA症状，我们可以尽早干预。但是这种干预的结果，可能就不如未出现早期症状的患者理想。

临床上出现症状与否体现在是否存在靶器官的受累。RA患者一般会出现关节痛，这是因为关节是靶器官之一。之所以关节未出现临床症状是由于疾病因素还未干涉到此靶器官，仅处于局灶阶段的时候，我们称之为临床前期。临床前期干预更多的是体现在肠道黏膜的细菌菌群调控、口腔黏膜的口腔细菌调控和呼吸道支气管黏膜的细菌调控。以上这些体现在黏膜免疫学，即黏膜和外界的细菌致病因素之间的相互反应，这个阶段与疾病靶器官的反应是完全不同的。

因此这一领域应该进行更多的研究，发现更多的局灶性病变的免疫性靶点/特征，从而方便我们发现这类患者。我们的研究团队近些年进行了一个包含600多个样本的大型健康人群队列研究，研究发现很多研究对象存在基因易感性以及血清标志物异常。因此我们在随访中要求他们戒烟洁牙，调整饮食结构，甚至摄入一些特医食品等，以健康人都能够接受的方式去干预这类患者，从而观察是否取得一些良性结果。
目前临床上常用的Pre-RA治疗药物有哪些？该类患者与已确诊的RA患者在管理上存在哪些异同点？

刘毅教授

由于目前“临床前RA”的概念普及不高，国际上也未形成共识，还未有一种真正用于治疗临床前RA或适应症为临床前RA的药物。前期我们也与朗生公司合作，用国内传统植物药帕夫林干预，并且得到了很好的效果。但是目前还属于超适应症，尤其是这类临床前RA患者，或者存在易感因素的健康人，那么给这类人群用药实际上是面临一些伦理风险。当然，我们进行研究均首先经过相关伦理委员会的批准。通过一般的生活干预手段（戒烟、洁牙）容易被人群所接受，但让此类人群服药困难较大，其依从性也不佳。

此类问题有两个解决方式，其一，让患者及家属理解到这类人群确实存在疾病风险，尤其是在RA易感人群的一级亲属之间，会伴有基因易感性的遗传，因此，风险人群、医生、患者甚至社会都应该了解早期干预（饮食结构调整、药物干预）有利于控制疾病。其二，我们可以找到临床副作用少、较容易被患者接受和服用的药物/剂型。由于前期我们已经观察到帕夫林的对Pre-RA的临床作用，我也建议朗生公司可以将其可以做成一个容易接受的用于预防性剂型，例如缓释剂，患者可以每周/月用药一次，即使长期用药也比较能被患者接受，病情控制也可能达到我们的预期。

最后，我们还与丹麦科学家进行合作研究，通过疫苗注射来进行干预RA。虽然疫苗用于治疗RA存在较大难度，但对于预防RA还是有望实现。现在科学家们发现了多肽疫苗，能够干预早期的免疫指标/细胞，若成功的话患者一年注射一次/几次就能预防RA。可以说，这个概念和目前治疗RA的理念是完全不同的，是一个新思路新方向，希望风湿科的年轻医生一定要重视这个研究方向。


目前帕夫林在临床上用于治疗Pre-RA的疗效及安全性如何？

刘毅教授

第一，作为治疗RA的老药——帕夫林，在国内上市时间已久并在国内被作为治疗RA的基础用药，但是它在国际上的应用并非主流。风湿病专家通过长期应用该药发现，帕夫林能够有效治疗RA。

第二，从机制上，通过有关帕夫林的基础研究和临床研究，尤其是基础研究中发现的帕夫林的免疫调控作用，证实该药是可以从免疫病理的起始阶段去干预患者的疾病进程。该药物本质又是一种中药提取物，总体来说中国患者更易接受，并且它的副作用少，应用相对比较安全。除了个别患者服用后出现腹泻等类似症状之外，大部分患者耐受良好，价格也易接受。所以如果在医保保证的前提下将药物用于预防阶段，我认为帕夫林还是一个非常好的方向。

另外，我和方勇飞教授也曾探讨过，通过对祖先中药药方进行简化，以患者能够接受的方式做成一些生活干预方案（食疗方案）。我认为从预防角度来说，患者更易接受。


本届中华医学会全国风湿病学学术年会上，国内RA早诊早治的研究成果颇丰，请刘毅教授谈谈您最关注哪些研究，吸引您的亮点分别是什么？

刘毅教授

RA是200多种风湿免疫病中最具代表性的病种，几乎所有涉猎风湿病领域的年轻人都知道“RA”及其诊治。在全球风湿病研究（基础/临床研究等）中，有关RA的研究是最多的，并且每年都有新的发现。但总体来讲，近几年发现的新靶点不多，治疗新药（在老靶点上发掘新的药物）的临床效果较好，比如Janus激酶抑制剂（JAKi）、磷酸双酯酶4型抑制剂（PDE4抑制剂）。大家也在研究PDE4和JAK共同的炎症通路，以及一些干细胞治疗方法。作为一种与免疫相关的关节疾病——RA，代表了一大类由于免疫问题导致的炎症疾病，是一种很好的免疫疾病模型。总之，有关RA的研究仍会是一个很重要的热点。所以风湿病领域不管是动物研究还是临床研究，RA研究得最多。

但是，RA仍有未作研究或者未研究清晰的问题，它不只是一种疾病，不同RA患者的临床表现也不完全相同，对于不同药物的临床反应也不同。因此，需要对患者进行亚型分析，分层治疗，精准治疗，相信以上还会是未来的热点。因此，我认为全球研究RA的学者们，应该更多的从分层治疗、精准治疗着手，找到更多的靶点及治疗药物。

我们团队一直在研究Pre-RA，将来我们也会继续践行下去。原先研究有关肠道菌群、干预性特医食品，在这些领域我们收获颇丰：部分药物和部分特医食品在已经处于转化阶段。目前我的名下有学生在进行Pre-RA的代谢组学研究和Pre-RA的T细胞分化是否存在异常的研究，将来我们还会进行B细胞分化相关的研究。根据分化进程的发生，顺着这个思路，一定会有新领域值得我们探索。我们欢迎更多对Pre-RA领域感兴趣的人加入团队，与我们共同探索RA的奥秘。

专家简介
刘毅教授
四川大学华西医院风湿免疫科主任
四川省医学会风湿病学专业委员会主任委员
四川省医学会罕见病学专业委员会副主任委员
中华医学会风湿病学分会第十届副主任委员
中国医师协会风湿免疫医师分会副会长



审核：刘毅教授
撰写：叶艳
排版：赖喜琳
主编：龚丽