前言

自体造血干细胞移植是治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的推荐方法，随着高龄患者选择自体造血干细胞移植的增加，这种治疗方法越来越受到重视。[1]
图1 2000-2020美国向国际血液与骨髓移植研究中心（CIMDR）报告的各类疾病自体造血干细胞移植例数

然而，外周血中造血干细胞含量非常低，必须通过动员才能从骨髓释放出来，而动员效率和干细胞采集量对移植的成功和移植后的疗效有很大影响。[2,3,4] 目前，造血干细胞动员方案仍然存在两大问题：1）并非所有患者都能实现有效的动员，动员不充分的重要危险因素是前线接受的化疗，特别是对干细胞有毒性的化疗。根据不同单中心的研究表明，动员失败率可达10.0%-47.5%；2）由于粒细胞集落刺激因子（G-CSF）本身的特性，对造血干细胞和前体细胞（HSPC）的动员需要经过5-7天的治疗才能达到循环HSPC的最高水平，增加了时间、费用成本和可能的毒性。[5] 普乐沙福（Plerixafor）是一种新型造血干细胞动员剂，它运用造血干细胞通过CXCR4与基质衍生因子1（SDF- 1）的相互作用被保留在骨髓中的机理，通过与CXCR4相结合抑制CXCR4与SDF-1的相互作用。这样，造血干细胞就可以从骨髓中释放到外周血，提高造血干细胞动员的效率。[6] 下文我们将通过福建医科大学附属协和医院血液科杨婷教授和骆晓峰教授团队提供的两个经典病例和一项回顾性研究阐释普乐沙福对血液病自体移植患者造血干细胞动员效率和造血重建的影响。

病例1：非霍奇金淋巴瘤（NHL）
诊疗经过：患者男性，67岁，因左侧腹股沟肿物于2018年12月来院就诊，常规血液、生化和PET-CT影像学检查后结合左腹股沟淋巴结活检病理确诊弥漫大B细胞淋巴瘤（IA期，IPI 0分）。患者接受6个疗程R-COEP方案后获得完全缓解（CR）。然而2年后的2020年10月，患者因发现左颈部肿物再次来院就诊，确诊弥漫大B细胞淋巴瘤复发（IIA期，IPI 0分）。行2个疗程R-DHAP方案化疗后，CT检查仍有左侧颈部多发小淋巴结，提示疗效不佳，遂根据治疗建议行自体造血干细胞移植。
造血干细胞动员方案：采用G-CSF连续7天每日给药10μg/kg/d，并于动员第4天皮下注射一针普乐沙福。如采集量不够，于动员第6天和第7天每晚补给一针普乐沙福。动员第5天至第7天采集造血干细胞，具体方案如图1所示：
图2：造血干细胞动员方案

造血干细胞动员效果：给予普乐沙福一针后，动员第5天采集患者外周血干细胞单核细胞（MNC）8.88×108/kg，CD34+细胞2.58×106/kg，已达到目标采集量。
自体造血干细胞移植方案：R-DHAP方案化疗1个疗程后，采用BEAM方案预处理7天后行自体造血干细胞回输，回输后连续10天植入粒细胞，连续15天植入血小板。

病例2：多发性骨髓瘤（MM）
诊疗经过：患者男性，66岁，因全身疼痛于2019年10月来院就诊，血液、生化、免疫学和骨髓检查后确诊多发性骨髓瘤（IgG λ型 ，ISS：II期）。采用1个疗程BD方案（硼替佐米+地塞米松）+5个疗程BCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）化疗后获得完全缓解（CR），遂根据治疗建议行自体造血干细胞移植。
造血干细胞动员方案：与病例1同为G-CSF+普乐沙福（D4方案），给药方法和过程与病例1 一致。
造血干细胞动员效果：给予普乐沙福一针后，动员第5天采集患者外周血干细胞单核细胞（MNC）11.09×108/kg，CD34+细胞5.33×106/kg，已达到目标采集量。
自体造血干细胞移植方案：采用马法兰（Mel）单药140mg/m2/d预处理方案连续给药2天后行自体造血干细胞回输，回输后连续11天植入粒细胞，连续12天植入血小板。

回顾性研究：普乐沙福联合G-CSF vs化疗联合G-CSF对非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者动员效率和移植后造血重建的潜在影响
研究目的：探讨普乐沙福联合G-CSF与化疗联合G-CSF对非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者动员效率和移植后造血重建的潜在影响。
研究方法：回顾性分析我院2020年01月～2020年12月收治的30例NHL患者。其中25例NHL患者接受化疗联合G-CSF，另有5例NHL患者接受普乐沙福联合G-CSF的动员方案。
研究结果：
采集造血干细胞次数：本研究采集造血干细胞的终点是至少采集CD34+细胞2×106/kg。结果显示，普乐沙福联合治疗组（G+P）平均采集造血干细胞次数为1.50次，而化疗联合G-CSF动员组（G）则为2.17次。G+P组采集造血干细胞次数明显减少。（图2）
CD34+细胞动员效率：动员第四天：G+P组联合治疗组外周血CD34+细胞计数中位数为1.31(0.44-2.13)，而G组则为1.94(0.77-2.31)（P>0.05）。动员第5天G+P组联用普乐沙福后外周血CD34+细胞计数为9.52 (1.39-12.25)，较连续使用4天的G-CSF增加7.26倍。而在G组中，采干日（Day 5）CD34+细胞计数中位数为3.12 (0.99-10.13)，仅较采干前一日（Day 4）增加1.60倍，明显低于G+P组。（图3）
粒细胞和血小板植入时间：G+P组患者的平均粒细胞植入和血小板植入时间分别为11.5天和15天，而G组分别为12天和17天。（图4）G+P组植入时间较G组更早，但未见明显统计学差异。
全文中G+P有优势的结果，可以重点标记出来或者用图表清晰展示。

图3：采集造血干细胞次数比较：化疗联合G-CSF vs普乐沙福联合G-CSF

图4：CD34+细胞动员效率比较：普乐沙福联合G-CSF vs化疗联合G-CSF

图5：粒细胞和血小板植入时间比较：普乐沙福联合G-CSF vs化疗联合G-CSF

讨论

非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者基本都接受过多疗程细胞毒化疗，其中多发性骨髓瘤患者多为年龄>65岁的老年患者，这两项因素都被意大利骨髓移植工作组（GITMO）列为预计造血干细胞动员不佳的因素。[4]对于这两种因素疾病需要自体造血干细胞移植的患者更加急需高效的造血干细胞动员。普乐沙福为这类患者带来了希望，从病例1和病例2中都可以明显看到普乐沙福联合G-CSF动员的高效率，其中病例1在采干第一天就采集了超过目标数量一半以上的CD34+细胞，而病例2 更是在采干第一天就完成了目标采集数量，将动员的时间从预计的7天缩短为5天。本次回顾性研究进一步印证了联用普乐沙福进行造血干细胞动员的高效性。与G-CSF联合化疗相比，普乐沙福联合G-CSF减少了采干次数，提高了CD34+细胞动员效率，缩短粒细胞和血小板植入时间。这些结果也与国外既往的研究相符：意大利GITMO的研究[7]显示相比于G-CSF，普乐沙福可明显增加CD34+细胞的动员效率；印度的一项研究[8]显示对于动员困难或单用G-CSF+化疗动员失败的患者，普乐沙福亦可达到良好的动员效果，其采干次数、粒细胞和血小板植入时间与普通患者相比没有明显差异。安全性方面来看，两个病例和30例患者的回顾性研究均未报告严重不良事件，显示出普乐沙福在自体造血干细胞移植患者干细胞动员方面良好的安全性。2018年北京大学肿瘤医院淋巴瘤科牵头的多中心3期研究显示在G-CSF的基础上联合普乐沙福不增加不良事件的发生率，治疗期间无死亡事件发生，治疗相关的不良事件共报告6例，均为1-2级的不良事件。[9] 这些结果与本文中介绍的病例和研究结果相符。

总结

本文中的2个病例和回顾性研究进一步验证了国外既往有关普乐沙福与G-CSF联用用于血液病自体移植患者造血干细胞动员的有效性和安全性的结果，充分体现出在G-CSF基础上加用普乐沙福可明显提高CD34+细胞动员效率，减少采集干细胞的次数，缩短粒细胞和血小板植入时间。目前普乐沙福在我国的应用也日趋成熟，福建医科大学附属协和医院血液科的宝贵经验代表了我国造血干细胞移植领域临床专家的建议，即对于需要自体造血干细胞移植的MM和NHL患者，特别是存在造血干细胞动员不佳因素的患者，G-CSF联合普乐沙福稳态动员方案具有非常重要的意义。

杨  婷 教授

主任医师，教授，博士生导师
福建医科大学附属协和医院血液科
福建省高层次人才
中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国老年医学学会血液移植感染学术委员会副主委
福建省医师协会血液内科医师分会秘书
《Frontiers in Immunology》《Blood and Genomics》编委
《中华血液学杂志》、《白血病·淋巴瘤》通讯编委
曾获国家留学基金委DAAD奖学金留学德国慕尼黑大学
主持3项国家自然基金课题
获中国医院协会医疗技术创新奖，福建医学科技奖一等奖

骆晓峰 教授

副主任医师，留美博士，硕士研究生导师
福建医科大学附属协和医院血液科
福建省医师协会血液内科医师分会青委会副会长
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组秘书
中国医药教育协会血液学专委会青委
福建省抗癌协会肿瘤免疫专委会青委
Blood中文版青年编委
福建医科大学学报青年编委
主持2项国家自然科学基金及2项省级科研基金

参考文献
1. Auletta JJ, Kou J, Chen M, et al. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR US summary slides, 2021.
2. Duong HK, Savani BN, Copelan E, et al. Peripheral blood progenitor cell mobilization for autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation: guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Sep;20(9):1262-73.
3.Giralt S, Costa L, Schriber J, et al. Optimizing autologous stem cell mobilization strategies to improve patient outcomes: consensus guidelines and recommendations. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Mar;20(3):295-308.
4. Mohty M, Hübel K, Kröger N, et al. Autologous haematopoietic stem cell mobilisation in multiple myeloma and lymphoma patients: a position statement from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014 Jul;49(7):865-72.
5.中华医学会血液学分会, 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟. 淋巴瘤自体造血干细胞动员和采集中国专家共识（2020年版） [J] . 中华血液学杂志, 2020, 41(12): 979-983.
6. Fricker SP. Physiology and pharmacology of plerixafor. Transfus Med Hemother. 2013 Aug;40(4):237-45.
7. Milone G, Conticello C, Leotta S, et al. Plerixafor on-demand in association with low-dose cyclophosphamide and G-CSF in the mobilization of patients with multiple myeloma: High effectiveness, low toxicity, and affordable cost. Leuk Res Rep. 2020 Oct 30;14:100227.
8.Krishnamurthy K, Ganesha D, Badarkhe G, et al. Efficacy of Plerixafor for Peripheral Stem Cell Mobilisation in Autologous Transplantation: A Single Centre Study. Journal of Cancer Therapy. 2020 Aug;11(8):483-90.
9.Zhu J, Huang H, Chen H, et al. Plerixafor and granulocyte-colony-stimulating factor for mobilization of hematopoietic stem cells for autologous transplantation in Chinese patients with non-Hodgkin's lymphoma: a randomized Phase 3 study. Transfusion. 2018 Jan;58(1):81-87.
MAT-CN-2304234
审批时间：2023.3

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