免疫检查点抑制剂（ICIs）是当前肿瘤治疗领域的核心手段之一，其作用机制已明确：通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制（即“松开免疫刹车”），重新激活机体免疫功能，恢复对肿瘤细胞的特异性杀伤作用^[1]。随着免疫治疗时代的到来，ICIs的临床应用在近十年间快速扩展。自2015年以来，ICIs的适应症不断增加，已在国内获批用于多种实体瘤和部分血液肿瘤的治疗，并已成为肿瘤综合治疗体系中不可或缺的组成部分，显著改善了多类肿瘤患者的预后^[2,3]。

然而，在疗效显著提升的同时，irAEs所带来的临床挑战日益突出。研究显示，irAEs发生率受肿瘤类型、免疫治疗药物种类及治疗模式影响，其报道范围从16.9%至96.0%不等。其中3-4级严重irAEs的发生率亦因上述因素而存在差异，范围为2.0%-23.0%^[4]。值得注意的是，随着双免联合治疗等强化治疗方案的广泛应用，irAEs的发生风险进一步升高：双免联合治疗的总体irAEs发生率可达78.0%，且在部分肿瘤类型中风险尤为突出，例如肾癌和前列腺癌患者中总体irAEs发生率分别达到42.7%和48.3%^[5]。

更为重要的是，irAEs可累及全身几乎所有器官系统，且部分不良反应还具有“长尾效应”，可能在治疗结束后3-5年甚至更长时间内逐渐显现或加重，对患者的长期生存质量造成潜在影响^[6,7]。

根据临床分级与指南推荐，对于轻度irAEs，需密切监测；中度irAEs需暂停ICIs治疗，并给予糖皮质激素干预；若为重度或危重irAEs，则应立即暂停或永久停用ICIs，同时启动高剂量激素治疗，必要时联合二线免疫抑制剂强化干预^[8]。需特别注意的是，严重irAEs患者可能面临ICIs永久停药的结局，这将显著影响免疫治疗的连续性，进而降低患者的整体治疗获益。

目前，糖皮质激素仍是临床治疗irAEs的核心药物，但高剂量激素的使用可能对患者的长期生存产生不利影响^[9]。因此，如何在有效控制irAEs的同时，避免因激素相关风险导致治疗受益下降，仍是临床尚未完全破解的关键难题。

SHIELD-002研究是一项多中心回顾性真实世界研究，旨在评估异甘草酸镁注射液联合激素，相较于单用激素在缓解irAEs中的临床疗效。该研究共纳入了1039例患者。根据治疗方案，患者被分为异甘草酸镁联合激素治疗组（A组）和单用激素治疗组（B组）。在倾向性评分匹配（PSM）后，两组各纳入436例患者。

研究主要终点为irAEs的临床治愈率，即irAEs等级降至G0的患者比例；次要终点包括irAEs等级变化、irAEs下降的数值、激素剂量以及激素治疗的持续时间。匹配后的整体分析结果显示，异甘草酸镁联合激素的治疗方案显著提高了irAEs的临床治愈率（67.43% vs. 60.09%，P=0.024）。异甘草酸镁联合激素治疗组irAEs分级变化的中位数为-1（IQR：-2至-1），单用激素治疗组分级变化的中位数亦为-1（IQR：-1至-1），但两组间差异具有统计学意义（P<0.001）。此外，异甘草酸镁联合激素治疗组中，irAEs下降了2级和3级的患者比例显著高于单用激素治疗组（P<0.001）^[10]。

异甘草酸镁联合激素治疗还显著降低了激素的使用量（0.62 mg/kg·d vs. 0.68 mg/kg·d , P=0.012），并显著缩短了激素的使用天数（4 d vs. 5 d , P<0.001）^[10]，降低了长期激素暴露所带来的潜在风险。这些结果共同说明异甘草酸镁联合激素治疗不仅显著提升irAEs的临床控制效果，同时也减轻了激素相关负担。

从药理机制层面分析，异甘草酸镁是一种具有多通路调控作用的非特异性抗炎药物，可通过磷脂酶A2/花生四烯酸（PLA2/AA）^[11]、丝裂原活化蛋白激酶/激活蛋白-1（MAPK/AP-1）^[12]、核因子-κB（NF-κB）^[12]及信号转导与转录激活因子3（STAT3）^[13]四条关键炎症信号通路，调控炎症信号传导，抑制炎症因子释放，从而缓解免疫过度激活所致的炎症紊乱状态。上述作用机制不仅为异甘草酸镁在免疫治疗相关炎症反应的临床管理中提供了坚实的科学依据，也与既往大量基础研究结论及临床实践观察结果高度一致。

总体而言，SHIELD-002项目的研究结果表明，异甘草酸镁联合激素治疗能够显著提高irAEs的临床治愈率，促进免疫毒性等级下降，并减少激素使用量和使用时间。在真实世界的大样本证据支持下，这一联合方案为临床管理ICIs相关不良事件提供了更加有效和安全的治疗选择。