克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种慢性、复发性肠道非特异性炎症性疾病，尽管近年来生物制剂和小分子药物等先进治疗手段不断涌现，部分患者仍存在治疗“天花板现象”，或在治疗过程中逐渐出现继发性失应答，如狭窄、穿孔、瘘管等并发症的发生，部分患者甚至被迫接受手术治疗，造成心身痛苦。国际炎症性肠病研究组织（International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Diseases，IOIBD）将满足特定条件的患者群体定义为难治性克罗恩病（difficult⁃to⁃treat Crohn's disease，DTT⁃CD），以强调该类患者的疾病复杂性与治疗挑战［1］。来自意大利的流行病学数据显示，约1/4的CD患者可归入DTT⁃CD范畴［2］。然而，关于中国DTT⁃CD患者的疾病特征、治疗现状及结局的研究尚不充分，目前也缺乏标准化的治疗策略。乌帕替尼作为一种选择性JAK1抑制剂，已获批用于治疗成人中至重度活动性CD。欧美地区研究表明，DTT⁃CD患者接受乌帕替尼标准诱导治疗（45 mg/d）12周后，约50%患者可达到临床缓解［3⁃4］。然而，目前亚洲DTT⁃CD人群中乌帕替尼治疗的真实世界数据匮乏。本研究旨在通过建立多中心回顾性队列，评估乌帕替尼在中国DTT⁃CD 患者中的真实世界疗效与安全性，为该类患者的治疗提供新的临床策略。

一、研究对象

采用多中心回顾性队列研究方法。纳入 2023年 1 月至 2025 年 3 月于中国 8 个炎症性肠病中心（上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海交通大学医学院附属新华医院、北京协和医院、苏州大学附属第二医院、浙江大学医学院附属金华医院、浙江中医药大学附属第一医院、中国医科大学附属盛京医院、浙江大学医学院附属第一医院）就诊，符合IOIBD 定义的 DTT⁃CD 标准的患者［1］。纳入标准：（1）年龄为 18 ~ 75 岁；（2）根据共识意见［5］，综合临床表现、实验室、内镜、影像、病理等检查，明确诊断为 CD；（3）根据 IOIBD 共识意见［1］，符合 DTT⁃CD 诊断（满足以下4项之一）：①患者有过至少两种不同机制通路的生物制剂或高级小分子药物的治疗失败；②在两次或以上肠道切除术后CD复发；③复杂肛周病变；④患者由于精神心理因素导致无法进行合适的临床管理；（4）治疗前结肠镜检查可见活动性病变或者临床表现评估为临床活动期。活动性病 变 定 义 为 简 化 克 罗 恩 病 内 镜 下 评 分（simple endoscopic score for Crohn's disease，SES⁃CD）>2 分，临床活动期定义为克罗恩病疾病活动指数（Crohn's disease activity index，CDAI）≥ 150 分；（5）接受标准方案乌帕替尼诱导治疗（45 mg/d，疗程12周）；（6）治疗后第12周完成临床随访。排除标准：（1）严重心、肝、肾功能障碍；（2）妊娠或哺乳期妇女；（3）病例资料缺失超过30%（病例资料无血常规等实验室检查结果，缺乏良好蒙特利尔分型依据）。本研究已通过上海交通大学附属瑞金医院医学伦理委员会批准（批准号：KYAF0409/2.0/2025⁃02⁃12），均获得患者知情同意。

二、研究方法

1.治疗方法：所有患者均接受乌帕替尼诱导治疗，方案为口服乌帕替尼45 mg qd，疗程12周。

2.资料收集：收集患者在开始乌帕替尼治疗时的基线资料，包括年龄、性别、确诊CD后的病程、蒙特利尔分型、疾病活动度、CD相关腹部手术史、既往CD 药物治疗史、肠外表现等。在基线和治疗第 12周，分别记录CDAI评分，并记录治疗期间不良事件的发生情况。

3.评估指标：采用CDAI作为主要临床疾病活动度评价指标，轻度活动定义为≥150分且<220分，中度活动定义为≥220 分且<450 分，重度活动定义为≥450分。临床缓解定义为CDAI≤150分，临床应答定义为CDAI下降≥70分或总分≤150分。采用SES⁃CD评价基线疾病活动度，轻度活动定义为<6分，中度活动定义为≥6分且≤15分，重度活动定义为>15分。

4. 观察终点：（1）主要研究终点为第 12 周的临床缓解率；（2）次要研究终点为第12周的临床应答率；（3）安全性评估：治疗期间不良事件的发生率与类型。通过系统性回顾电子病历、护理记录及实验室检查报告，研究者主动询问来记录不良事件。所有不良事件的严重程度均采用 CTCAEv5.0 标准进行分级［6］，参照WHO⁃ UMC标准进行判定［7］。

三、统计学方法

我们采用完整病例分析法对病例资料进行数据整理。采用R软件、SPSS软件进行统计分析。正态方差齐性的连续变量以x ± s表示，不符合正态性和方差齐性的连续变量以M（QR）表示。组间比较采用方差分析、独立样本 t 检验或 Mann⁃Whitney U检验。分类变量表示为频率（n）和百分比（%），组间比较采用卡方检验或Fisher's精确检验。对于有序分类变量，组间比较采用 Mann⁃Whitney U 检验。研究中均采用双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

一、患者一般临床资料

共纳入151例符合IOIBD标准的DTT⁃CD患者，其中男性 90 例（59.6%），女性 61 例（40.4%），中位年龄30（15）岁，平均病程（7.6±4.5）年，11例（7.3%）有近期吸烟史，54 例（35.8%）有 CD 相关的腹部手术史，32例（21.2%）合并肠外表现。

根据蒙特利尔分型，疾病部位方面，回肠型（L1）为 14 例（9.3%），结肠型（L2）为 5 例（3.3%），回结肠型（L3）为132例（87.4%），上消化道受累（L4）23例（15.2%）。疾病行为方面，非狭窄非穿透型（B1）病变30例（19.9%），狭窄型（B2）病变85例（56.3%），穿透型（B3）病变 48 例（31.8%），87 例（57.6%）合并肛周病变，其中3例合并复杂肛周疾病。

根据CDAI评分，轻度活动有13例（8.6%），中度活动121例（80.1%），重度活动17例（11.3%）。根据SES⁃CD 评分，轻度活动 12 例（7.9%），中度活动105 例（69.5%），重度活动 34 例（22.5%）。126 例患者（83.4%）血清C反应蛋白大于5 mg/L。1例患者为2次小肠切除术后复发。

既往用药史方面，100例（66.2%）曾使用糖皮质激素，104例（68.9%）接受过免疫抑制剂治疗。所有患者均有至少一种生物制剂治疗失败史，其中，4例患者（2.6%）既往使用过 1 种生物制剂，70 例患者（46.4%）既 往 使 用 过 2 种 生 物 制 剂 ，65 例 患 者（43.0%）既 往 使 用 过 3 种 生 物 制 剂 ，12 例 患 者（7.9%）既往使用过4种生物制剂。

二、第12周临床应答情况

所有患者均完成12周治疗。第 12 周评估时，71 例（47.0%）达到临床缓解，137 例（90.7%）达到临床应答。3例复杂肛周疾病患者及 1 例 2 次小肠切除术后复发患者均实现临床缓解。84 例患者（55.6%）检测血清 C 反应蛋白<5 mg/L。

在147例曾接受2种及以上不同机制生物制剂治疗失败的患者中，无论既往使用过几种生物制剂，使用乌帕替尼治疗的临床缓解率和临床应答率差异无统计学意义（表1）。既往有肛周病变与无肛周疾病患者的临床缓解率与临床应答率差异无统计学意义（表1）。

三、安全性评估

治疗期间，151 例患者中共记录到 42 例不良事件，不良事件发生率为 27.8%。其中最常见者为痤疮（13 例）和新发贫血（13 例），其他不良事件包括发热（4 例）、白细胞减少（3 例）、尿路感染（2 例）、带状疱疹（2 例）、毛囊炎（1 例）、肌酸激酶升高（1 例）、纵隔结核（1 例）、闭经（女性，1 例）及蓝色精液（男性，1 例）。其中发生纵隔结核的患者经评估后认为其不良事件由既往生物制剂的使用引起，无肺结核史，目前在针对结核进行治疗的同时仍使用乌帕替尼治疗。

DTT⁃ CD 的药物治疗颇具挑战，本研究通过多中心回顾性队列，阐述乌帕替尼在中国DTT⁃CD 患者中的真实世界疗效与安全性，为乌帕替尼在复杂 CD 人群中的应用提供临床证据。本研究共纳入 151 例符合 IOIBD 标准的 DTT⁃CD 患者，其中97.3%（147/151）患者符合“两种以上不同机制的生物制剂治疗失败”，反映了该队列中患者疾病的高度复杂性与治疗抵抗特征。尽管在 U⁃EXCEL、U⁃EXCEED 及 U⁃ENDURE 试验中，乌帕替尼展示出良好的疗效，但纳入经历过2次以上生物制剂治疗失败的患者仅有25%~32.3%［8］，故上述试验结果在DTT⁃CD群体中的代表性可能受限。而来自欧美地区的研究纳入的人群均有多种生物疗法治疗失败史［3⁃4，9］。真实世界研究因其纳入标准更贴近临床实践，可以很好地弥补纳排标准严格的临床研究对于特定亚群关注不足的缺陷，提供高循证医学证据数据。

在疗效方面，本研究显示乌帕替尼标准诱导治疗 12 周后，47.0% 患者临床缓解，90.7% 患者临床应答，与 Loftus 等［8］报道的安慰剂组校正前的Ⅲ期U⁃EXCEL 试验（49.5%）和U⁃EXCEED 试验（38.9%）的临床缓解率相当或更高。同时，本研究的临床缓解率也与美国（52.1%）和意大利（51.6%）的真实世界研究一致［3⁃4］，这表明即使在治疗失败风险极高的 DTT⁃CD 人群中，乌帕替尼的临床缓解效果可能与注册临床试验相当。因为 CD 的发病涉及多种炎症信号通路，且存在广泛的交叉与冗余，故单一通路抑制可能引起替代通路的激活，导致治疗失效。乌帕替尼作为选择性 JAK1 抑制剂，通过靶向多种细胞因子下游的共通信号通路，为多线生物制剂治疗失败后的患者提供治疗选择［1］。

安全性方面，本研究中不良事件发生率为27.8%，低于Loftus等［8］在Ⅲ期诱导试验中安慰剂组报道的58.5%~65.5%及乌帕替尼45mg组的62.6%~68.2%，与美国多中心研究报告的13.5%与英国多中研究的39%接近［4，10］。这一差异可能与真实世界中对不良事件的监测频率与报告方式不同有关，也可能与不同地域的患者群体相关。Loftus等［8］研究未报告活动性结核病例，本研究患者报告的纵隔结核也与乌帕替尼关联性低，但考虑到中国作为结核高发地区，使用JAK抑制剂后的结核风险应引起足够重视。启动JAK抑制剂治疗前应进行结核筛查，治疗期间严密监测，建议有条件者每年进行潜伏性结核感染筛查。值得注意的是，本研究报告1例蓝色精液，这一现象未在既往的临床试验中观察到。目前认为该现象与疗效无关联性，也无机制解释精液颜色变化的发生，未来我们需要持续观察该患者的治疗效果，并重点关注使用乌帕替尼对患者的生殖系统的影响。本研究没有报告深静脉血栓形成、恶性肿瘤或心血管事件，但此类不良反应需要更长期的随访来充分评估其发生率。本研究中大多数不良反应程度较轻，经口服药物干预后缓解。

本研究仍存在一定局限：（1）作为一项回顾性研究，本研究的数据来源于非研究目的收集的病历记录，这可能导致信息偏倚，尤其是一些轻微或未明确记录的不良事件可能被低估；（2）未设立平行照组，无法完全排除所观察到的疗效改善源于疾病的自然波动、安慰剂效应或同期其他混杂因素的影响；（3）12 周的随访周期仅能评估短期诱导疗效，无法提供关于该治疗方案在 CD 长期管理中的维持疗效、药物耐久性及远期安全性（如VTE、心血管事件、机会性感染、恶性肿瘤等风险）的证据；（4）本研究纳入样本量相对有限，限制了多因素亚组分析与统计建模的深度，未来仍需要更大规模、更长期的前瞻性真实世界研究，以进一步明确乌帕替尼在不同亚群患者中的长期疗效、安全性，并探索其在CD治疗策略中的最佳定位。

总而言之，本研究的结果表明，乌帕替尼在中国DTT⁃CD患者中表现出良好的诱导期疗效和安全性，可能可以作为DTT⁃CD患者的治疗选择。