评估第二代BTKi泽布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（ZBR方案）在初治MCL患者中的疗效和安全性。

本研究纳入2020年10月至2024年12月期间在南京医科大学第一附属医院血液科治疗的20例初治MCL患者。所有患者接受ZBR方案（泽布替尼160mg PO BID；利妥昔单抗375mg/m² 静脉滴注每周期第0天；苯达莫司汀70mg/m²静脉滴注每周期第1-2天）治疗6个周期（每周期28天）。完成6周期诱导治疗后，获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者继续接受泽布替尼（160mg口服每日两次）联合利妥昔单抗（每8周一次）维持治疗或泽布替尼单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。评估指标包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、微小残留病（MRD）及安全性。

患者中位年龄62岁，90%（18/20）处于晚期（III/IV期）。25%（5/20）患者为母细胞样组织学类型。所有患者经sMIPI评分均属低危或中危组；根据MIPI-c评分，11.1%（2/18）属中高危组，其余88.9%（16/18）为低危或低中危组。母细胞样组织学类型患者的MIPI-c评分显著更高（p=0.021），大包块病灶比例更高（p=0.073）。中位随访时间24.2个月。所有患者均完成6周期诱导治疗，17例接受维持治疗。3周期后ORR达100%（20/20），CR率75%（15/20）；6周期后CR率升至100%。12例存在基线骨髓浸润的患者中，3周期后骨髓MRD阴性率达90.9%（10/11），6周期后为75%（6/8）。至末次随访时，除1例因COVID-19感染终止治疗、2例失访外，所有患者均维持CR。中位PFS和OS均未达到。诱导治疗期间，所有患者至少发生1次不良事件，≥3级不良事件发生率为25%，最常见为中性粒细胞减少（25%）和皮疹（10%）。维持治疗期间≥3级不良事件发生率为41.2%，常见表现为中性粒细胞减少（17.6%）和感染（23.6%）。值得注意的是，未观察到新发或加重的高血压或心房颤动。

图1. ZBR治疗时长与治疗效果的游泳图

ZBR：泽布替尼、苯达莫司汀和利妥昔单抗；

ZR：泽布替尼和利妥昔单抗：Z：泽布替尼；CR：完全缓解；PR：部分缓解。

ZBR方案作为MCL一线治疗方案显示出显著且令人鼓舞的疗效，且毒副作用可耐受、可控。

该项正在进行的II期临床试验（ChiCTR2200055483）旨在评估泽布替尼联合R-化疗方案作为一线治疗方案用于新诊断MCL的疗效与安全性。

在完成4周期治疗后进行疗效评估。获得CR或PR的患者可选择后续治疗：继续接受泽布替尼联合R-化疗方案巩固治疗2-4周期后序贯泽布替尼维持治疗，或进行自体造血干细胞移植。计划实施21个月随访期。主要终点为完全缓解率（CRR），次要终点包括PFS、OS及不良事件。

截至2023年至2025年3月，共纳入17例患者。队列中男性占70.0%，女性占30.0%。中位年龄57岁（范围：47-76岁）。大多数患者（80.0%）就诊时处于Ann Arbor III期或更高分期。根据MIPI评分，11例患者属中高危组。3例呈现母细胞样特征，14例为经典型。大部分患者（80.0%）Ki-67水平≥30%。流式细胞术检测发现9例患者（52.9%）存在骨髓侵犯。截至2025年3月14日，12例患者完成8周期治疗并可进行疗效评估，1例患者完成4周期治疗并可疗效评估，1例患者因个人原因在3周期治疗后退出研究（提前进行疗效评估），3例患者仅接受2-3周期诱导治疗未进行疗效评估。12例获得CR的患者在化疗结束后继续接受泽布替尼单药维持治疗。ORR和CRR分别为100%和92.8%。10例患者在4周期诱导治疗后达CR，2例患者在4周期诱导治疗后达PR，经4周期持续治疗后获得CR。治疗相关不良事件中最常见的是6例患者出现血液学毒性，未发现其他不良事件。

图2. 17例患者的治疗反应

泽布替尼联合R-化疗方案诱导治疗后序贯泽布替尼单药维持治疗，在初治MCL患者中显示出优异的初步疗效。该方法初步显现出更优的疗效，且毒性可能低于大剂量阿糖胞苷诱导治疗方案。

本研究旨在评估泽布替尼+利妥昔单抗（ZR）无化疗方案（联合或不联合ASCT）在初治MCL患者中的疗效和安全性。

这项前瞻性、开放标签II期研究（NCT05504603）入组了初治MCL患者。患者接受泽布替尼（160 mg，每日两次）和利妥昔单抗（第1周期每周375 mg/m²，第2-5周期第1天给药，4周为一周期）作为诱导治疗。5周期后，根据年龄和体能状态进行分层：老年（>70岁）或不适合移植患者接受泽布替尼维持治疗至无法耐受毒性或疾病进展；年轻（≤70岁）且适合移植患者接受ASCT。主要终点包括第5周期结束时的总体ORR和CRR。次要终点涵盖第3、5周期及ASCT后的ORR/CRR、2年OS率、2年PFS率及安全性特征。

共入组39例患者，中位年龄61岁。多数患者为中危国际预后指数（IPI）评分和III/IV期疾病。对26例患者进行的二代测序显示基因突变，包括ATM（13例，33.3%）和TP53（6例，15.4%）。在完成至少3周期ZR治疗的39例患者中，33例达到CR，4例达到PR，2例无应答（1例疾病稳定，1例疾病进展）退出试验。3周期后ORR和CRR分别为94.9%和84.6%。完成5周期的36例患者均达到CR。8例患者接受ASCT。在15例接受MRD检测的患者中，13例（86.7%）达到MRD阴性。中位随访22.6个月时，2年OS率和PFS率分别为100%和94.9%，中位OS和PFS均未达到。治疗相关不良事件包括一过性丙氨酸氨基转移酶升高（8例）、口腔黏膜炎（9例）、血液学毒性（8例）、发热（8例）、输注相关反应（2例）和肺炎（5例）。所有毒性反应均为一过性且可逆，未报告心房颤动或出血事件。

图3. 接受ZR治疗后的生存概率

本研究证实了ZR无化疗方案在初治MCL患者中具有显著疗效和可控的安全性，为该人群提供了可行的治疗新选择。这些发现拓展了MCL的治疗格局，值得在更大规模随机试验中进一步验证。

这项前瞻性II期试验（NCT05992597）评估了ZR2诱导治疗→R-DHAP方案±自体干细胞移植（ASCT）巩固治疗→泽布替尼维持治疗在初治MCL患者中的应用，旨在优化治疗方案、减少化疗暴露并改善长期生存。

入组的初治MCL患者（18-75岁）需存在可测量病灶且器官功能充足，排除中枢神经系统淋巴瘤、活动性感染或凝血功能障碍者。治疗方案包含3个21天周期的ZR2方案，后续接3周期R-DHAP方案。符合ASCT条件的应答患者接受巩固治疗，所有患者若无进展/毒性反应，继续接受最长2年的泽布替尼维持治疗。主要终点为诱导治疗结束时的ORR。强制预防措施包括抗凝和抗肺孢子菌治疗。

2023年8月至2024年10月期间，共入组15例患者（中位年龄59岁；男性占86.6%）。除1例为II期外，所有患者均为IV期伴骨髓浸润（93.3%）。经组织学证实8例存在胃肠道淋巴瘤浸润。按MIPI标准，5例患者属于中高危分层。遗传学异常包括TP53突变（2例）和17p缺失（1例）。

治疗反应详见下图。完成3周期ZR2治疗后，ORR达93.3%（CRR：73.3%，含2例TP53突变患者及2例母细胞样/多形性变体）。14例患者完成诱导治疗（ORR：93.3%；CRR：86.7%）。7例接受ASCT巩固治疗，其中5例开始泽布替尼维持治疗。所有6例未行ASCT患者均启动泽布替尼维持治疗。1例高危患者诱导治疗失败后死亡；其余患者均未出现疾病进展。截至2025年2月20日（中位随访时间12个月，95%CI 8.8-13.9），中位PFS和OS均未达到。1年PFS率和OS率均为93.3%。

图4. 治疗反应

ZR2治疗期间不良事件主要为1-2级，皮疹是最常见毒性反应（33.3%，其中3级占20%）。6.7%患者出现3级肺炎。泽布替尼维持治疗期间（11例），36.4%（4/11）发生3级肺炎，其中3例为ASCT受者。2例患者中止治疗：1例因ASCT后反复血细胞减少，1例因不可耐受的胃肠道毒性。其余患者均持续治疗未出现剂量限制性毒性。

ZR2方案序贯R-DHAP治疗（联合或不联合ASCT巩固治疗）及后续泽布替尼维持治疗，在初治MCL患者中展现出令人鼓舞的疗效和可控的毒性反应。该方案显著减少了化疗周期及相关毒性。这些结果凸显了该疗法在改善MCL患者预后方面的潜力。然而，泽布替尼维持治疗相关的不良事件（尤其在ASCT后患者中）仍需引起重视。