阿尔茨海默病（AD）是目前无法治愈且发病率较高的神经退行性疾病，严重威胁着老年人的生活质量和寿命。据统计，全球范围内AD 的患病率逐年上升，且AD 发病机制复杂，至今尚无有效的治疗方法。近年研究表明，生物活性肽对AD 具有神经保护作用。Apelin-13 是一种广泛分布于中枢神经系统神经元和少突胶质细胞的神经肽，参与记忆学习过程和预防神经损伤。研究表明，apelin-13 可以直接或间接阻止β 淀粉样蛋白的产生、抑制磷酸化Tau 蛋白的积累、抗炎、抗凋亡，以及通过调节自噬等减缓AD 发生进程。笔者主要对apelin-13 在AD 中保护作用机制的最新研究进展进行综述，为AD 的预防和治疗提供新的思路。

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    阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种进行性、不可逆转的神经退行性疾病，同时伴随着痴呆症、记忆力下降和行为障碍。基因突变、氧化应激、炎症、神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）积累、β 淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）聚集、激素失衡、有丝分裂障碍等均可引起AD 的发生。据统计，全球AD 和其他痴呆症患者超过5 500 万人，但目前并没有行之有效的方法来预防或治愈AD。寻找预防、减缓、治愈AD 的新药或新方法是全球的共同任务。抗Aβ 治疗在阻断AD 进展方面的效果显著，但其不是AD 治疗的唯一靶点。小胶质细胞和星形胶质细胞驱动的神经炎症反应也在AD 的发病机制中发挥着重要作用；自噬、细胞凋亡、脂质代谢和突触可塑性等一系列细胞活动也表明了AD 的发病机制。因此，AD 的发病是通过多种调节机制共同完成的，这种互动网络式的发病机制给进一步的研究带来了困难，但也为AD 的治疗提供了更多的靶点和选择。Apelin 是含有77 个氨基酸的生物活性肽，主要包括apelin-12、apelin-13、（Pyr1）-apelin-13、apelin-17、apelin-36 等，其中apelin-36具有较高的亲和力，但apelin-13 具有较高的生物学活性。Apelin-13 是由脂肪细胞产生并分泌的细胞因子，广泛分布于全身各处，通常与血管紧张素Ⅱ1 型受体相关蛋白（putative receptor protein related to angiotensin Ⅱ type 1 receptor，APJ）结合发挥其作用。相关研究表明，apelin-13 具有强大的神经保护作用，对改善认知功能障碍、学习记忆等具有很大的潜力。笔者对apelin-13 在AD 发生发展中的作用机制进行综述。

三、Apelin-13 调节自噬

    自噬对Aβ 和Tau 蛋白调节起着双重作用，正常情况下，自噬促进Aβ 和APP 的降解与清除，在病理或衰老状态下会促进Aβ 的产生，加速AD 进程。自噬也参与Tau 蛋白的降解，自噬-溶酶体系统功能障碍导致Tau 蛋白低聚物形成，但促进自噬会逆转上述现象。在AD 的早期阶段，启动自噬所必需的蛋白Beclin-1 表达量减少。在培养的神经元细胞与转基因小鼠中，Beclin-1 的缺失会上调APP、促进神经元内Aβ 积累、细胞外Aβ 沉积、小胶质细胞改变，以及神经元超微结构异常与神经退行性变，上述这些现象随Beclin-1 的过度表达而减弱。近期研究表明，apelin 可上调自噬标记物Beclin-1 与微管相关蛋白1 轻链3-Ⅱ（microtubule-associated protein 1 light chain 3-Ⅱ，LC3-Ⅱ）的表达，且apelin-13 可通过磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）-胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）-p70S6K 信号通路诱导自噬。由此推测，apelin 可能通过促进自噬而加速Aβ 与Tau 蛋白的清除。但目前的研究表明apelin 对于自噬的调节在AD 中的作用尚有争议。在海马CA1 区注射Aβ25-35的AD 大鼠模型中，大鼠的逃跑潜伏期明显增加，行进距离、游泳速度和在目标象限停留的时间明显减少；同时海马CA1区的磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphorylation mammalian target of rapamycin，p-mTOR）/t-mTOR 比值降低，LC3Ⅱ/Ⅰ比值显著增加，apelin-13 的干预逆转了上述现象，推测apelin-13 可能通过激活mTOR 信号通路抑制自噬，发挥抗AD 的作用。有趣的是，本实验数据还表明，apelin-13能够上调AD 大鼠海马CA1 区组蛋白脱乙酰酶6（histone deacetylase 6，HDAC6）的表达，促进自噬清除，进而发挥抗AD 作用。Apelin 促进或抑制AD 自噬的相关研究有待进一步阐明。

    调节自噬与降低氧化应激主要是对Aβ 与Tau 蛋白进行清除作用，Aβ、Tau 蛋白、神经变性是判断AD 的重要标志物，但针对Aβ、Tau 蛋白的药物研发并不顺利。美国公司研发的Aduhelm 是2003 年以来被食品药品监督管理局首个批准以Aβ 为靶点治疗AD 的新药，多数药物以毒副作用等各种原因宣告失败。针对Tau 蛋白的药物研发，有希望上市的是甲磺酸氢甲硫堇（Tau 蛋白聚集抑制剂），Ⅲ期临床数据显示甲磺酸氢甲硫堇能够部分改善轻中度AD 患者的认知功能障碍，延缓病情进展。

四、Apelin-13 降低钙离子（Ca²⁺）水平

    Ca²⁺作为第二信使，参与正常细胞的分化、增殖、生长、存活、凋亡、基因转录，以及膜兴奋等多种生理过程。在神经元细胞中，Ca²⁺信号与突触传递、动作电位、突触可塑性以及线粒体轴突转运等过程密切相关。神经元中Ca²⁺的失调可导致突触丢失、神经元死亡，以及随后的记忆障碍和认知能力下降。研究表明，AD 患者在表现出临床症状之前，Aβ 的积聚会导致胞内Ca²⁺失调，而胞内Ca²⁺稳态的破坏会加剧AD 模型中Aβ 聚集，进而导致神经元受损，甚至死亡。由此推测，胞内Ca2+稳态失调可能与AD 的发病机制密切相关。Apelin-13 是apelin 受体内源性配体，能够通过上调肌质网/内质网钙ATP 酶的活性，减轻心脏再灌注后舒张期胞质中Ca²⁺水平的增加；在脑缺血再灌注中，能够通过恢复S-谷胱甘肽雷诺丁受体（ryanodine receptor，RyR）的减少，并激活RyR 而改善Ca²⁺稳态的损害。在Aβ 处理的SH-SY5Y 细胞中，细胞内Ca²⁺水平显著增加，而在含有2.5 μg/ml 和5 μg/ml apelin 的Aβ 处理组中，并没有观察到Ca²⁺水平升高的现象。由此推测，apelin 可能通过清除细胞内Ca²⁺进而延缓AD 神经元的变性。

五、Apelin-13 抗凋亡作用

    细胞凋亡也被称为程序性细胞死亡，其可以有序、有效地清除受损细胞，如DNA 损伤或发育过程中产生的细胞。细胞凋亡在正常生理代谢、生长发育中起着重要作用。然而，不受控制的细胞凋亡可能导致各种疾病的病理过程，神经细胞凋亡是神经退行性疾病的病理基础。据报道，Aβ、APP、ROS 和其他损伤因子诱导的神经元凋亡导致AD 的发病。Aβ 通过调节Yes 相关蛋白诱导核转位，促进B 淋巴细胞瘤-2 相关X 蛋白（B-cell lymphoma-2 assaciated X protein，Bax）的表达和激活，最终导致神经元凋亡。研究表明，apelin-13 能够降低大脑皮层与海马组织中caspase-3、Bax 的表达与神经元细胞的凋亡； Luo 等研究表明，在STZ诱导的AD 大鼠海马区中apelin 与APJ 的蛋白表达水平显著降低，apelin-13 干预AD 大鼠后apelin 与APJ 的表达水平是否提高未见报道，但apelin-13 干预后能够明显改善AD 大鼠的认知功能，以及由STZ 引起的海马细胞排列不规则、结构模糊、细胞膜收缩等神经损伤现象，进一步的研究表明apelin-13 通过激活BDNF/TrkB 信号通路发挥神经保护作用。在Aβ 诱导的SH-SY5Y 细胞模型中，apelin-13 能够明显降低AD 细胞模型中cleaved caspase-3/β-actin 的比值，抑制由Aβ 引起的细胞色素c 从线粒体向细胞质中的释放，并提高SH-SY5Y 细胞的活力。近期Wang 等研究结果表明，apelin-13 通过激活PGC-1α/PPARγ 信号通路抑制Bax 与cleaved caspase-3 的表达，上调B 淋巴细胞瘤-2 的表达进而改善AD 大鼠的认知障碍与神经损伤。

六、Apelin-13 改善血脑屏障

    血脑屏障保护功能障碍直接导致Aβ 清除率降低、脑血浆白蛋白和葡萄糖摄取减少，导致AD 持续恶化。脑血管内皮细胞是血脑屏障的一部分，研究表明，apelin-13 通过促进血管内皮细胞增殖和减少血管内皮细胞凋亡，降低内皮细胞功能障碍，如apelin-13/APJ 系统通过激活内皮型一氧化氮合酶、AMP 活化的蛋白质激酶、ERK1/2/PI3K/p70S6K、PI3K/AKT、促分裂原活化的蛋白质激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）促进血管内皮细胞修复。星形胶质细胞是血脑屏障的关键组成部分，可能对Aβ 的清除有影响。研究表明，apelin-13 可减少星形胶质细胞的凋亡，促进血管生成，从而保护血脑屏障。另有研究报道，apelin-13 可显著增加水通道蛋白-4 的表达，降低血脑屏障通透性，增加血管内皮生长因子，上调eNOS，下调诱导型一氧化氮合酶，降低神经功能评分，减少梗死体积。因此，apelin-13 通过维持血脑屏障和血管内皮的结构和功能完整性，可能是AD 的治疗靶点。Apelin 在AD 中的作用，见表1

七、小结与展望

    随着世界人口老龄化趋势，全球AD 患者人数逐年上升。临床用药在一定程度上能够减缓AD 进程，但却不能彻底治愈。如前所述，apelin-13 广泛分布于中枢神经系统中，并启动多种细胞反应，发挥神经保护作用，如抗炎、抗氧化、抗凋亡、调节自噬等，对改善认知功能障碍等具有较大的潜力。另有研究表明，apelin-13 在AD 患者血清中显著下降，提示apelin-13 有望成为诊断认知功能障碍的标志物。虽然apelin-13 及其衍生物的实际应用从基础研究向临床转化存在一定的距离，但基于apelin-13 强大的神经保护作用，对于今后继续探索其在人体的潜在作用具有重要的意义。

参考文献（略）